中医药治疗卵巢储备功能低下研究进展*

李 芳 姚玉华

卵巢储备功能是指卵巢内存留卵泡的数量和质量,代表了卵皮质区卵泡生长发育形成受精卵母细胞的能力,是测定女性生育能力的重要标志[1]。卵巢储备功能下降(Diminished ovarian reserve, DOR)则是指卵泡的数量与质量降低,出现月经周期紊乱,甚至闭经等一系列临床症状,导致生育能力减弱,最终可能进展为卵巢早衰[2]。研究发现,随着人们生活方式和习惯的改变,DOR 的发病率逐年攀升并有年轻化趋势,DOR 导致的不孕发生率已达 10%[3,4]。目前,临床上西医治疗一般应用激素,但激素治疗周期较长,导致药物不良反应率提高,甚至会增加癌症的患病率,并且激素治疗效果会因个体差异存在效果的不同[5,6]。中医药在临床治疗 DOR 中展现出了独特的优势。中医药历史悠久,在治疗 DOR 方面展现出了“简、便、效、廉”的特点,且不良作用小,能多环节、多途径整体治疗 DOR 值得临床推广应用。故本文就近 5 年中医中药治疗卵巢储备功能低下的研究进展进行综述。

1 DOR的病因病机

根据 DOR 的临床表现,可将其归为中医学“月经过少、闭经、血枯、不孕”等范畴[7]。目前,大多数医家认为此病发生的主要原因是五脏功能失调,其中又以肾虚为本,涉及肝脾等脏腑[8]。正如《素问·上古天真论》中记载:“女子七岁,肾气盛,齿更发长;二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子”,中医指出肾藏精,主生殖,任通冲盛,两精相搏,方可受孕,认为肾气亏虚是导致 DOR 的主要原因。肝肾精血同源,脾为后天之本,气血生化之源,若脾脏受损,气血生化乏源,则气血不畅,月经无法按时来潮,导致 DOR 的发生。“冲为血海,任主胞胎”,《临证指南医案》指出:“女子以肝为先天”。肝藏血,主疏泄,可调节冲任二脉,有助于月经的正常来潮,女子方可正常受孕。古代医家李东垣曰:“脾为生化之源,心统诸经之血,心脾平和,则经候如常”。说明女性的月经正常与否不仅与脾密切相关,心的功能正常亦十分重要,心肾相交,阴阳交合方能消长转化,月经方能正常。《万氏女科·调经章》记载:“妇人女子闭经不行,忧愁思虑……气郁血滞而经不行者”。指出瘀血是 DOR 的重要病因,瘀血不仅是 DOR 的致病因素,同时又是病理产物,气滞血瘀会导致月经不调,说明瘀血与月经病有密切关系。综上所述,肾虚是 DOR的基础病机,同时夹杂血瘀、肝气郁滞或心脾虚弱等重要因素。

2 名家经验

现代医家多从肾虚角度论治 DOR,兼顾肝、脾等方面,并根据临床经验自拟经验方,在临床治疗中收获了满意效果。马红霞教授指出 DOR 性不孕症与肾、肝、脾三脏有密切关系,其主要病因病机肾虚和肝郁脾虚,其中又以肾虚为本,以补肾养精、疏肝健脾为治则,自拟补肾养精方加减联合针灸治疗,在治疗中注重调节情志,并指导患者的饮食起居,收获了显著疗效[9]。胡国华教授将 DOR 的病因病机总结为:以肾虚为本,冲任虚损为机,形神失养为害,提出了“以平为期”的治疗原则,并以“调体、调经、调神”为治则,自拟育肾调冲方,灵活贯穿运用于孕前培本和孕后安胎2个阶段,临床效果显著[10]。王佩娟教授认为 DOR 的病机复杂,与多种因素密切相关,病位主要在于肾,与肝、脾、心关系密切,为本虚标实之证,以肾虚为本,血瘀为标[11]。王教授以补肾活血为治疗大纲,善用经典名方左归丸、右归丸和补肾活血汤加减,治疗效果显著。张文红教授同样认为此病以肾虚为主,并见肝郁、血瘀[12]。将此病分为肾虚血瘀证和肾虚肝郁证,并自拟经验方滋肾益精活血汤和滋肾解郁汤进行治疗,重视心理疏导和协调起居,有效改善了患者症状,提高了生育能力。金哲教授指出此病以肾气亏虚、肝郁脾虚证多见,治以补肾疏肝健脾,常用菟丝子、杜仲、熟地黄等补肾药物,主张加入白芍等养血柔肝以及月季花等疏肝解郁之品[13]。罗颂平教授认为脾肾在此病的发病过程中同样重要,病机为脾胃虚弱,冲任不盛,治疗上补肾与健脾并重,善用寿胎合四君子汤治疗,在补肾健脾基础上,根据患者的不同临床症状及月经周期辨证施治,效用独到[14]。章勤教授亦认为肾虚是致病之本,心肾不交是关键,认为应从心肾学说论治 DOR,并提出“补肾填精,养心清肝”的治则,自拟养心清肝育麟方和清心调肝方,并辅以情志干预,疗效显著[15]。丛慧芳教授则从不同角度提出了对此病的见解,认为心、肝在此病的辨证论治中同样重要,并提出从心肝论治,以宁心安神、益气养血和疏肝理气、调畅气机为治法,分别治以归脾汤和逍遥散加减,结合心理健康辅导等方法,疗效满意[16]。王成荣教授认为 DOR 的发病病机为冲任虚瘀,治以滋养肝肾、通调冲任,自拟滋活汤治疗,并重视周期论治[17]。王教授指出西医辨病,中医辨证,中西合参,结合患者的意愿,尽量选择单一治疗方案进行治疗。

3 中医药治疗DOR

针对此病的病因病机,中医药以辨证论治为原则,从补肾、健脾、疏肝、活血以及养心等方面进行治疗,涉及中药内服、外用和针灸等多种手段,显示出了良好的临床疗效。

3.1 中医内治法

3.1.1 从肾论治肾虚血瘀是 DOR 的临床常见证型,补肾活血是其主要治则。向罗珺等[18]临床观察补肾调周法治疗肾虚血瘀型 DOR 的临床疗效,西药组给予克龄蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片)治疗,中药组以补肾调经、活血化瘀为基本治则,分期进行治疗:经前期及经后期予以四二五合方,经间期予以促卵泡汤,经期予以丹参四物合泽兰叶汤。发现中药组患者的总有效率和中医症状积分显著优于西药组,相比于西药,中药能显著提升患者的抗苗勒氏管激素并降低LSH的水平和 LSH/黄体生成素比值。贺晓霞等[19]同样发现补肾化瘀方能显著改善患者的 FSH 和 AMH 水平以及 FSH/LH 比值,并显著改善患者的子宫内膜厚度、子宫动脉血流即搏动指数和阻力指数,增加 A 型子宫内膜例数。表明补肾化瘀方能有效改善 DOR 不孕患者的子宫内膜容受性,提高临床妊娠率。熊仪等[20]针对 DOR 患者,采用补肾调癸方治疗,发现能有效调节患者的血清 FSH、LH、雌二醇(Estradiol, E2)水平,增加卵巢窦卵泡数(Antral follicle count, AFC),相较于应用激素补充疗法,补肾调癸方更能显著提升患者的临床总有效率,明显改善患者的月经情况、降低中医证候、围绝经期症状评分及总积分,且未见明显不良反应。

3.1.2 从肝论治郑敏[21]以滋阴疏肝法治疗 DOR 患者,发现滋阴疏肝汤能有效改善患者的激素水平,提高卵巢储备功能,改善临床症状,提高疗效。调肝汤通过疏肝益肾法能有效改善患者的 E2、FSH 和 LH 水平,显著提高妊娠成功率[22]。

3.1.3 从心论治中医认为,心肾交合则阴阳处于平衡状态,反之,心阴不足,肾精亏虚,导致卵巢储备功能低下。郝培芹等[23]采用心肾合治序贯治疗 DOR,发现心肾合治序贯治疗能明显提高患者的卵巢储备功能,疗效确切,且安全性较高。章勤教授认为肾虚是致病之本,心肾不交是此病发病的关键,强调心的重要性,指出应从心肾学说论治 DOR,并提出 “补肾填精,养心清肝”的治则,自拟养心清肝育麟方和清心调肝方,并辅以情志干预,疗效显著[18]。

3.1.4 从脾论治肾为先天之本,肾为后天之本,二者相辅相成。月经不调、不孕等 DOR 引发的疾病或症状均与脾有密切关系,因此临床以补肾健脾为治则收获了显著的疗效。廖慧妍等[24]发现麒麟丸能明显改善 DOR 患者的激素水平,改善月经情况,提高妊娠成功率,发挥补益脾肾、益气养血之功。杜冰心等[25]自拟怡情滋肾健脾汤治疗 DOR,发现该方能改善患者的基础 FSH、LH 和 E2水平,增加窦卵泡数、获卵数以及可供移植囊胚数,提高 VF-ET 患者的妊娠率。

3.1.5 中成药随着科技的进步,中成药的加工技术越来越成熟,加之中成药具有服用、携带、贮藏方便等优势,并且疗效确切,安全性高,故应用逐渐广泛。相较于单独应用常规西药,联合金凤丸[26]、坤泰胶囊[27]或复方左归胶囊[28],能显著提升临床总有效率,有效降低基础 FSH 和 基础 LH 水平。此外,联合合金凤丸还能显著提升DOR患者的AMH和AFC水平,增加平均优势卵泡数和平均优势卵泡直径,并提高妊娠率[26];联合坤泰胶囊[27]或复方左归胶囊[28]还能明显改善患者的E2水平。以上说明,合金凤丸、坤泰胶囊、复方左归胶囊能有效增强DR患者的卵巢储备功能。唐秀琴等[29]观察孕育丹糖浆治疗肾阳虚型DOR患者,发现孕育丹糖浆能显著提升患者的临床总有效率,降低中医证候积分,改善E2、 FSH、LH 及AMH等激素水平,降低血流波动指数和阻力指数,大幅度提升血流收缩期峰值流速,且未发生不良反应。临床研究发现,坤灵丸能有效改善DOR患者体外受精-胚胎移植的胚胎质量,有潜力成为此病患者接受体外受精-胚胎移植前的干预药物[30]。

3.2 中医外治法针灸作为中医外治手段之一,在治疗 DOR 中显示出了显著效果。沈洁等[31]临床选取68例 DOR 患者,随机将其分为观察组和对照组各 34 例,对照组采用常规方案进行治疗,观察组在对照组基础上选取膈俞、肾俞、命门、十七椎、次髎、中髎、天枢、气海、关元、子宫、神门、足三里、三阴交、太溪以及太冲等穴位进行电针治疗,发现电针能显著提高胚胎移植日子宫内膜A型比例,有效增加DOR患者的人绒毛膜促性腺激素阳性率、胚胎种植率和活产率以及临床妊娠率。杨艳等[32]应用隔药饼灸治疗DOR肾虚血瘀证,药饼配方为补肾活血自拟方,能明显增加患者的月经来潮天数和月经量,改善FSH和E2等激素的水平,降低中医证候积分,明显改善患者病情。此外,针灸能增加患者的取卵数、受精数和获胚数,并改善妊娠结局[33]。

3.3 中医综合治疗中医药治疗DOR方法多样,涵盖了汤剂、针灸、中药穴位贴敷等,多种方式联合能有效顾护肝、脾、肾等多脏腑。邓浈仪等[34]临床探讨复方左归胶囊联合穴位贴敷治疗肾虚肝郁型DOR患者的临床疗效,发现相较于单独应用人工周期疗法(戊酸雌二醇和地屈孕酮),联合中医综合疗法(复方左归胶囊联合穴位贴敷)能提高临床治愈率和总有效率,显著降低患者的血清血清促卵泡生成素和LH水平,有效降低月经积分、肾虚肝郁积分和中医证候总积分,改善患者的临床症状。徐新亚等[35]研究发现益肾解郁方联合中药穴位贴敷能调节患者的性激素水平,改善临床症状,增强卵巢储备功能。与单独应用针灸或口服中药相比,针药联合能有效提高DOR患者的临床总有效率,提升E2和AMH水平,显著降低FSH和LH的水平,且不良反应发生率低[36],这表明针药结合能有效且安全的改善患者的生殖内分泌水平,提高生育能力。李聪[37]临床应用补肾促卵方联合针灸治疗DOR患者,发现与单独口服补肾促卵方相比,针药结合能显著缓解患者的心悸、头晕、阴道干涩等临床症状,且无严重不良反应,安全性较高。耳穴压贴在治疗DOR方面亦显示出了一定的疗效。陈英等[38]研究证实在疏肝补肾的基础上加用揿针联合耳穴压贴能改善患者的月经周期,调节内分泌功能,提高DOR患者的受孕率。

4 小结与展望

随着国家二胎政策的施行,DOR 性不孕症患者明显增多,并有年轻化趋势,给患者身心以及家庭带来了巨大的困扰,因此有效诊治 DOR 成为了目前临床比较棘手的问题。中医药凭借其独特的优势成为了患者以及临床医生的重要选择,并带来了显著疗效。通过对文献综述,发现中医药具有多途径、多靶点、多系统的整体治疗特点,且不良作用少,安全性较高。虽然众多医家一致认为此病以肾虚为本,治疗时佐以健脾、疏肝、益心,但目前中医对此病尚缺乏统一的诊疗标准和用药规范,没有统一的辨证分型,且针对中医中药疗效的判定缺乏大样本、多中心的临床随机对照试验。因此,在今后的临床过程中要注重对经验的总结,便于深入研究此病的证型、治法以及相关用药。此外,还应制定标准的临床研究试验方案,判定其疗效,并进行相关的动物实验,探索中医药的相关作用机制,以期促使中医药在临床诊疗中发挥更大作用,为治疗 DOR 提供更优选择。