胃泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌临床病理特征分析

葛小霞 林建龙 王丽萍 程焰红 陈小玲 王明月

胃底腺型腺癌最早是由TSUKAMOTO等[1]报道了具有主细胞分化的胃底腺癌（chief cell-predominant type gastric adenocarcinoma of fundic gland，GA-FC-CCP），其发病率极低。早期报道以日本人多见，近年来国内关于胃底腺型腺癌的报道不断增加，胃底腺型腺癌预后极好，是一种分化很好的胃腺癌，其主要治疗方法为内镜下黏膜剥脱术（endoscopic submucosal dissection，ESD）。2019年第5版世界卫生组织（WHO，2019）消化系统将胃底腺肿瘤收录，将局限于黏膜内泌酸腺肿瘤归入泌酸腺腺瘤，将侵犯黏膜肌累及黏膜下层归入胃底腺型腺癌[2]。泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌是同一来源、两种性质的肿瘤，它们在生物学上有连续性，具有共同的临床表现、内镜特征、病理学特征及免疫表型等。2020—2021年福建中医药大学附属第二人民医院共6例胃镜活检诊断泌酸腺肿瘤，但4例ESD标本均未见肿瘤残留，按2019年WHO分类标准归入泌酸腺腺瘤；2例ESD标本均见泌酸腺肿瘤残留并累及黏膜下层，按2019年WHO分类标准归入胃底腺型腺癌。现通过总结两者的临床、内镜及病理的共性与特性并复习相关文献，以提高泌酸腺腺瘤及胃底腺型腺癌的诊断。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020年1月—2021年12月福建中医药大学附属第二人民医院病理科诊断的泌酸腺腺瘤4例和胃底腺型腺癌2例。收集患者的病史、内镜、病理及预后，并进行文献复习，总结两者的临床病理特征。

1.2 方法

所有标本均经10%中性福尔马林固定、常规脱水、石蜡包埋、切片，HE染色镜下观察及免疫组化。抗体H+/K+-ATP酶及胃蛋白酶原-Ⅰ购自上海杰浩生物技术有限公司；抗体Syn、CD56、MUC-6、Ki67、CgA等购自福州迈新生物技术开发有限公司。

2 结果

2.1 临床特征

6例患者男性2例，女性4例。年龄47～62岁，平均（55±7）岁。其中胃底腺型腺癌2例均为男性，泌酸腺腺瘤均为女性。5例无明显临床症状，1例胃底腺型腺癌患者有间断性中上腹闷痛。

2.2 内镜特点

6例均发生于胃体，4例胃体上段，1例胃体中段，1例胃体下段；大弯与小弯各3例。肿瘤直径0.3～0.6 cm，平均0.4 cm，2例胃底腺型腺癌直径分别为0.5、0.6 cm，泌酸腺腺瘤直径0.2～0.5 cm。可同时合并胃底腺息肉（4/6）。内镜示黏膜下隆起型（4/6）或平坦型（2/6）病变,色调发白呈褪色样改变（5/6）或褐色（1/6）,表面血管扩张呈分支状（5/6），腺体开口扩张（5/6），见表1。放大内镜结合窄带成像技术（magnifying endoscope-narrow band imaging，ME-NBI）显示胃底腺型腺癌与周边黏膜边界清晰，表面可有不规则相关结构（1/2），血管纹理规则（见图1）；泌酸腺腺瘤示与周边黏膜边界不清，表面结构及血管纹理规则，见图2。

图1 GA-FC内镜示与周边黏膜边界清楚，表面血管扩张的褪色样病变；图2 GOGA内镜示与周边黏膜边界不清，表面血管扩张的褪色样病变；图3 GOGA腺体呈管状、筛状（HE×40）；图4 GOGA腺体边缘规则，无成角，细胞轻度异型（HE×100）；图5 GA-FC腺体呈筛状、迷路样（HE×40）；图6 GA-FC腺体边缘不规则，有成角，细胞中度异型，间质轻度纤维化（HE×400）；图7 左边腺体不规则有成角发生黏膜下浸润，右边腺体边缘规则无成角，未发生黏膜下浸润 （HE×100）； 图8 肿瘤细胞PepsinogenI阳性（EnVision法×40）；图9 肿瘤细胞H+/K+-ATP酶散在阳性（EnVision法×100）。

表1 6例泌酸性肿瘤的内镜特点

2.3 组织学形态特征

6例均为黏膜下的病变，表面被覆正常的胃小凹上皮，背景均无幽门螺杆菌感染，5例合并萎缩性胃炎，1例非萎缩性胃炎。低倍镜：6例肿瘤与周边黏膜分界清楚，呈膨胀性。4例泌酸腺腺瘤腺体融合呈管状、筛状结构；2例胃底腺型腺癌具有更明显的结构异型性，腺体除管状、筛状外，还具有无尽的迷路样。高倍镜：6例肿瘤由2种细胞组成，以柱状胞浆弱嗜碱性的主细胞为主，掺杂少量椭圆形、三角形胞浆嗜酸性的壁细胞；2种细胞核稍增大，部分细胞核上移，主细胞可见小核仁，2种细胞异型性不明显，核分裂象不易见。4例泌酸腺腺瘤活检标本高倍镜示腺体边缘较规则、无成角，腺体周围间质纤维化不明显（见图3、图4）；2例胃底腺型腺癌活检标本及ESD标本示腺体边缘不规则、有成角，浸润至黏膜下，腺体周围间质轻度纤维化，未见神经及脉管侵犯（见图5～图7）。

2.4 免疫组织化学检测

6例胃蛋白酶原Ⅰ（PepsinogenⅠ)均弥漫阳性（见图8），H+/K+-ATP酶3例（胃底腺腺癌1例，泌酸腺腺瘤2例）散在阳性（见图9），3例阴性，Syn、CD56、MUC-6均弥漫阳性，MUC5AC均阴性，β-catenin均为浆细胞阳性，未发现核内移现象，Ki67阳性指数1%～5%（泌酸腺腺瘤均＜2%，胃底腺型腺癌5%、7%）。

2.5 治疗及随访

6例患者均行ESD治疗，其中泌酸腺腺瘤4例ESD标本均未见肿瘤残留；2例胃底腺型腺癌ESD标本肿瘤累及黏膜下层（深度50 μm和150 μm），手术切缘均阴性，所有病例ESD术后3、6、12个月行内镜检查均未见复发。

3 讨论

泌酸腺肿瘤最早是由TSUKAMOTO等[1]报道了1例具有主细胞分化的胃腺癌（GA-FC-CCP）。后由UEYAMA等[3]提出具有主细胞分化的胃腺癌具有明显的临床病理学特征，应作为胃腺癌独立的亚型。但在2012年，SINGHI等[4]认为这类疾病既没有复发也没有进展，应归入良性病变，提出了泌酸腺息肉/腺瘤的诊断。随着这类疾病深入地研究，WHO（2019）消化系统将胃底腺型腺癌纳入胃腺癌的一种新病体，并将局限于黏膜肌内称GOGA，突破黏膜肌层浸润至黏膜下层称GA-FC[2]。USKIKU等[5]将泌酸腺肿瘤分为良性的泌酸腺腺瘤、低度恶性的胃底腺型腺癌、分化差的恶性明显的胃底腺黏膜型腺癌。早期泌酸腺肿瘤报道多见日本，因此早期泌酸性肿瘤是根据日本标准定义，将由主细胞和（或）壁细胞组成，表达胃蛋白酶原Ⅰ和（或）H+/K+-ATP酶，无论有无黏膜肌浸润均归为胃底腺型腺癌[6]，因此在早期文献报道中并未区分泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌（以下将早期报道统一称为泌酸腺肿瘤）。

本组6例泌酸腺肿瘤，男女比例为1∶2，多数发生于胃体上部1/3。内镜基本表现为黏膜下肿瘤样隆起性或扁平病变，以隆起性（Ⅱb）病变最常见，色调多呈褪色发白，表面可见分支状的扩张血管，本组病例内镜特点与文献报道基本一致[7]。刘明等[8]报道了8例泌酸腺肿瘤（3例胃底腺型腺癌，5例泌酸腺腺瘤）窄带成像技术（narrow band imaging technology，NBI）放大特点，其中有1例显示边界清楚，5例出现了不规则的相关结构，1例出现了不规则的微血管，他猜测其边界和不规则的微表面结构可能是病变较大、累及黏膜肌层所致。黄静雯等[9]报道了12例泌酸腺肿瘤均为边界清楚，其中7例行ESD治疗，5例累及黏膜下层。本研究2例胃底腺型腺癌均表现为与周围黏膜具有明显的边界，其中1例还伴有表面不规则的结构，因此猜测胃底腺型腺癌可能由于病灶较大，病变累及黏膜肌层部位较深，而表现为清晰的边界及表面不规则的结构。

本研究6例泌酸性肿瘤组织学均表现出明显结构异型性（腺体融合呈管状、筛状及迷路状）及细胞不明显异型性[10]。根据形态学及免疫组化可将泌酸腺肿瘤分主细胞为主型、壁细胞为主型、混合型3类[11]。本研究6例病例中均以表达胃蛋白酶原Ⅰ的主细胞为主。王涛等[12]提出了胃底腺型腺癌可能具有更明显的纤维化与肿瘤周围间隙。本组4例泌酸腺腺瘤腺体呈管状、筛状，细胞呈轻度异型，腺体边缘规则、无成角，间质纤维化不明显；2例胃底腺型腺体呈筛状、迷路样，结构异型性明显，细胞轻-中度异型，腺体边缘不规则、有成角，间质轻度纤维化，这与王涛等[12]的报道是相似的。文献报道中泌酸腺肿瘤Ki67基本＜5%[13]；但也有个别病例Ki67高达20%～40%[14]；而表现出更高的侵袭性和恶性度。本组2例胃底腺型腺癌Ki67分别为5%和7%，而泌酸腺腺瘤Ki67＜2%。因此Ki67指数可能对于两者的区分也有一定的意义[15]。USKIKU等[5]认为壁细胞含量的增加及颈黏液细胞的分化提示泌酸腺肿瘤具有更高的侵袭性及恶性度。本研究6组病例，均无颈黏液细胞的分化，H+/K+-ATP酶显示3例散在壁细胞，但两者无明显差异，这可能需要更多的病例进行证实。

由于泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌形态的特殊性，需与胃的其他疾病进行鉴别：（1）胃底腺息肉：内镜边界清楚，由主细胞、壁细胞构成的胃底腺组成，这些与泌酸腺腺瘤相似，但胃底腺息肉内镜通常表现褐色息肉样隆起，镜下腺体囊性扩张，但其腺体结构无异型，无筛状或迷路样结构，再者胃底腺息肉其主细胞与壁细胞分化正常，比值接近，胃底腺息肉免疫组化Syn、CD56散在阳性可鉴别两者。（2）神经内分泌肿瘤：内镜表现黏膜下层隆起样形态，镜下病变位于黏膜深层，膨胀性边界，结构异型明显，免疫组化表达CD56和Syn，这些胃底腺型腺癌相似[16]，但神经内分泌肿瘤通常由一种细胞组成，肿瘤细胞呈圆形、卵圆形，免疫组化表达CgA，不表达PepsinogenⅠ、H+/K+-ATP及MUC-6可与胃底腺型腺癌鉴别。（3）深在性囊性胃炎：胃腺体囊性扩张并向下生长，伸入黏膜肌层或黏膜下层，细胞异型性不明显，这与胃底腺型腺癌是相似，但深在性囊性胃炎内镜下表现为粗大的皱襞、息肉样隆起，镜下无筛状、迷路样的异型结构，腺体周边有炎症细胞浸润，免疫组化Syn、CD56散在阳性可鉴别两者。（4）高分化腺癌：内镜表现为边界清楚，血管不规则，表面有不规则结构，镜下结构异型明显，细胞异型不明显与胃底腺型腺癌相似，但高分化腺癌如“牵手癌”周边黏膜分界不清，与表面胃小凹上皮有移行，有较重的幽门螺杆菌感染的炎性背景[17]，高倍镜下肿瘤细胞主要由颈黏液细胞组成，无弱嗜碱性细胞和嗜酸性细胞，腺体有明显成角，腺体周边间质纤维化明显，免疫组化表达MUC5AC，Ki67＞30%，不表达PepsinogenⅠ、H+/K+-ATP及MUC-6可与胃底腺型腺癌鉴别。

传统型胃癌主要起源于幽门螺杆菌感染及肠上皮化生，泌酸腺肿瘤的危险因素及发病机制与传统型胃癌不同，有文献报道泌酸腺肿瘤的发生与质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）的使用可能相关[13]。本研究6例中4例合并胃底腺息肉，这与质子泵抑制剂引起的胃底腺增生及壁细胞增生的形态学是一致的，但本组病例均无PPI的用药史，猜测可能是由于病例数量太少引起。泌酸腺肿瘤的发病机制尚不确定，先前的一项研究报道26例泌酸腺肿瘤有22例发生了β-catenin核内聚集，提示Wnt/β-catenin通路激活，与CTNNB1、AXIN、GNAS基因突变相关[18]。最近研究表明，GNAS突变可能与黏膜下侵袭及大体积的肿瘤相关[19]。本组6例均未发现β-catenin核内聚集。刘蕾等[20]报道了12例胃泌酸腺肿瘤（10例胃底腺型腺癌，1例泌酸腺腺瘤，1例无法判断）均未发生β-catenin核内聚集，但有6例胃底腺型腺癌发现了GNAS突变，其中有2例合并KRAS错意突变，1例合并KRAS、NRAS、APC同义突变；有1例胃底腺型腺癌为MSH6同义突变及TP53错义突变；余1例胃底腺型腺癌及泌酸腺腺瘤均未发现有意义的基因突变；1例无法判断亦发现GANS突变，因此GNAS基因突变不一定会发生β-catenin核内聚集，β-catenin是否发生核内聚集与区分泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌没有很大的意义，而GNAS基因突变是否有意义需要更多的资料进行证实[21]。

本研究6例均行ESD 手术治疗，术后随访均未见复发。IWAMURO等[14]报道了116例泌酸腺肿瘤，其中接受ESD治疗或电磁铆（electromagneticriveting，EMR）治疗的113例患者均未见复发，因此他们认为内镜下切除是治疗泌酸腺肿瘤的初始策略。本研究4例泌酸腺腺瘤术后ESD标本未见肿瘤残留；也有报道泌酸腺肿瘤活检后未进行其他任何治疗，数年后仍然存活[22]。泌酸腺腺瘤可能类似胃底腺息肉，内镜下钳取即可，而胃底腺型腺癌需接受ESD治疗。

综上所述，胃底腺型腺癌和泌酸腺腺瘤是一种预后很好的肿瘤，两者具有相似的临床病理特征，但也有各自特性。胃底腺型腺癌相比于泌酸腺腺瘤可能具有更深的侵袭性及更高的恶性度，因此对于活检标本，需要仔细寻找腺体结构的异型、细胞的异型、壁细胞含量、颈黏液上皮细胞的分化、腺体周围间质纤维化及免疫组化Ki67指数，寻找侵袭性明显的证据。本研究病例数较少且未进行基因检测，待后续实验增加样本并进行基因检测。