HF-rTMS联合度洛西汀对重度抑郁发作急性期患者的疗效与安全性

李晓娜 梁羽 程进博 杨姝 孔维波 宋丹丹 刘志宇 崔靖

抑郁是一种精神类疾病，临床典型表现为： 情绪低落、丧失兴趣、认知功能减退等[1]。抑郁发生后不仅会损害患者的身心健康，而且会破坏家庭和谐。重度抑郁患者极易出现自杀行为，因此需引起有关人员的高度关注[2]。高频重复经颅磁刺激（high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，HF-rTMS）方法具有操作简单以及无痛等优势，在治疗重度抑郁发作急性期患者时起到重要作用。已有研究显示，HF-rTMS可能具有加速抗抑郁药物（如阿米替林）发挥效用，促使临床症状加速改善[3]。度洛西汀是治疗抑郁症患者的常用药，度洛西汀联合HF-rTMS治疗能够显著提高重度抑郁发作急性期患者的治疗效果。本研究对2022年3—12月齐齐哈尔市精神卫生中心的68例患者进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年3—12月齐齐哈尔市精神卫生中心重度抑郁发作急性期患者68例。本研究通过医院伦理委员会批准（20210815）。按照治疗方法的不同分为对照组（34 例，应用度洛西汀联合伪 HF-rTMS 治疗方法）与试验组（34 例，应用度洛西汀联合真 HF-rTMS 治疗方法）。对照组男性20例，女性14例，平均年龄（29.65±4.14）岁，平均病程（1.32±0.05）个月，平均抑郁得分（30.03±3.62）分，临床严重程度（4.39±1.02）分。试验组男性21例，女性13例，平均年龄（30.02±3.77）岁，平均病程（1.35±0.02）个月，平均抑郁得分（30.02±3.61）分，临床严重程度（4.43±1.03）分。两组重度抑郁发作急性期患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）所有入组患者均经过临床症状确诊。（2）近14 d内未服用抗抑郁药物。（3）均在知情下参与。排除标准：（1）对度洛西汀、HF-rTMS治疗过敏者。（2）合并恶性肿瘤者。（3）合并脑卒中者。

1.3 方法

对照组：应用度洛西汀（上海上药中西制药有限公司，国药准字H20061261，规格：20 mg×20 s，用药方法：每次20 mg，2次/d）联合伪HF-rTMS（将线圈旋转90°贴于刺激靶点）治疗，连续治疗56 d。

试验组：应用度洛西汀（同对照组）联合真HF-rTMS（使用70 mm直径的风冷8字型线圈）采用标准5 cm法确定刺激靶点：（1）刺激频率：10 Hz。（2）刺激强度：100%运动阈值。（3）每次治疗3 000个刺激脉冲，1次/d，每次0.5 h，连续治疗56 d。

1.4 观察指标

（1）两组不良反应（嗜睡、耳鸣、头痛、食欲减退、便秘以及恶心等）发生率。（2）临床疗效[4-5]。痊愈：汉密尔顿抑郁量表减分率≥75%；显著进步：汉密尔顿抑郁量表减分率为50%～74%；进步：汉密尔顿抑郁量表减分率为26%～49%；无效：汉密尔顿抑郁量表减分率≤25%）。（3）治疗前后临床评估指标。①采用汉密尔顿抑郁量表[6-7]24项评价重度抑郁发作急性期患者的抑郁得分，分数越高说明重度抑郁发作急性期患者的抑郁症状越严重。②疗效总评量表[8]评分，分数越高说明重度抑郁发作急性期患者的病情越严重。③白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平（采用酶联免疫吸附法检测）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平（采用酶联免疫吸附法检测）。④对比两组患者治疗前后的血清指标：去甲肾上腺素（norepinephrine，NE，正常范围：10～70 μg/L）、5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT，正常范围：39～361 ng/mL）以及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophicfactor，BDNF，正常范围：0.3～10.0 μg/L）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。临床疗效、不良反应发生率用n（%）表示，采用χ2检验；治疗前后临床评估指标、IL-6水平、TNF-α水平以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组与对照组重度抑郁发作急性期患者的不良反应发生率比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 试验组与对照组重度抑郁发作急性期患者的不良反应发生率比较

2.2 试验组与对照组重度抑郁发作急性期患者治疗前后临床评估指标、IL-6水平和TNF-α水平比较

两组治疗前临床评估指标、IL-6水平和TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗第21天，试验组临床评估指标、IL-6水平和TNF-α水平低于对照组（P＜0.05），见表2、表3。

表2 试验组与对照组重度抑郁发作急性期患者治疗前后临床评估指标比较（分， ±s）

组别疗效总评量表评分抑郁评分第7天第14天第21天第56天第7天第14天第21天第56天试验组（n＝34）3.62±0.633.53±0.792.21±0.921.63±0.5627.96±5.6225.55±5.4515.02±6.0910.38±4.63对照组（n＝34）3.74±0.413.82±0.472.98±0.811.99±0.7228.44±3.4126.51±4.3819.03±6.5712.75±4.77 t值0.930 81.839 53.662 83.301 30.571 00.800 52.610 02.078 8 P值0.355 30.070 30.000 50.024 50.569 90.426 20.011 20.041 5

表3 试验组与对照组重度抑郁发作急性期患者治疗前后IL-6水平和TNF-α水平比较（ng/L， ±s）

表3 试验组与对照组重度抑郁发作急性期患者治疗前后IL-6水平和TNF-α水平比较（ng/L， ±s）

组别IL-6TNF-α治疗前治疗后治疗前治疗后试验组（n＝34）74.31±18.9538.12±18.62246.16±62.81151.74±40.11对照组（n＝34）75.02±19.4954.68±13.38244.99±60.13183.39±47.21 t值0.152 24.211 30.078 46.433 5 P值0.879 40.000 10.937 7＜0.001

2.3 试验组与对照组重度抑郁发作急性期患者的临床疗效比较

试验组临床疗效高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 试验组与对照组重度抑郁发作急性期患者的临床疗效比较

2.4 试验组与对照组血清指标比较

两组治疗前的NE水平、5-HT水平与BDNF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的NE水平、5-HT水平与BDNF水平均高于治疗前，且试验组高于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 试验组与对照组的NE水平、5-HT水平与BDNF水平比较（±s）

表5 试验组与对照组的NE水平、5-HT水平与BDNF水平比较（±s）

组别NE水平 （μg/mL）t值P值治疗前治疗后对照组（n＝34）0.25±0.140.39±0.153.978 50.000 2试验组（n＝34）0.23±0.130.52±0.0910.694 6＜0.001 t值0.610 44.333 3- -P值0.543 70.000 1- -组别5-HT水平（μg/L）t值P值治疗前治疗后对照组（n＝34）78.25±6.1797.48±8.4510.716 80.000 0试验组（n＝34）78.33±6.34124.29±9.5410.570 1＜0.001 t值0.052 712.266 6- -P值0.958 1＜0.001- -组别BDNF水平（pg/mL）t值P值治疗前治疗后对照组（n＝34）4.05±0.585.01±0.875.353 50.0000试验组（n＝34）4.07±0.556.12±0.9410.975 7＜0.001 t值0.145 85.0532--P值0.884 4＜0.001--

3 讨论

重度抑郁症是导致患者自杀的主要影响因素之一，目前来看，临床治疗抑郁症患者时常用以下方式：（1）心理疗法。（2）药物疗法。（3）物理疗法。由于抑郁症的发生机制较为复杂，临床尚未开发出特效药。大量资料表明，去甲肾上腺素/5-羟色胺再摄取抑制剂（如度洛西汀）作用于抑郁症患者中疗效明显，具有较高安全性[9]。

国内诸多学者指出，HF-rTMS与抗抑郁药物联合应用可显著提高抑郁症患者的临床疗效[10]。HF-rTMS可双向调节大脑的兴奋性和抑郁性，被广泛应用在精神类疾病患者的治疗之中。大量资料表明，前额叶背外侧区神经功能失调与抑郁的发生密切相关，HF-rTMS可有效激活刺激区神经网络，从而达到较高治疗效果。也有学者指出，HF-rTMS的安全性和有效性关键在于合理选择刺激靶点[11-12]。本研究中，试验组临床疗效（94.12%）高于对照组（76.47%）差异有统计学意义（P＜0.05），该研究结果与陈亮等[13]报道的结果高度一致。

调查研究表明，重度抑郁发作急性期患者普遍出现免疫功能降低，继而导致炎症细胞因子水平显著上升，最终使得其神经内分泌功能受影响[14]。本研究中，两组治疗前临床评估指标、IL-6水平和TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后（第21天后）临床评估指标、IL-6水平和TNF-α水平，试验组低于对照组（P＜0.05）。IL-6在应激反应状态下参与多种生物学功能。曾媛等[15]研究指出，HF-rTMS治疗脑卒中致抑郁的患者IL-6水平明显低于治疗前。TNF-α参与多种疾病的生理和病理过程。本研究中，两组治疗前的NE水平、5-HT水平与BDNF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的NE水平、5-HT水平与BDNF水平均高于治疗前，且试验组高于对照组（P＜0.05）。这是因为HF-rTMS能抑制5-HT再摄取与NE再摄取，在增强NE递质系统的同时，还可以促进5-HT递质系统的神经传导，提升抑郁症患者大脑、脊髓中的NE浓度水平与5-HT浓度水平，达到抗抑郁、抗焦虑的目的。

本研究中，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。有关研究显示，度洛西汀抗抑郁疗效较佳，作用于去甲肾上腺素能受体显著，相比起其他抗抑郁药物优势更明显[16]。单用度洛西汀治疗重度抑郁发作急性期患者和度洛西汀联合HF-rTMS治疗重度抑郁发作急性期患者均能够改善其临床症状，但是相比起单用度洛西汀，联合应用能够更快速地改善患者的抑郁症状，治疗14 d后差异明显。因此说明度洛西汀联合HF-rTMS可达到快速协同作用，与既往的研究结果保持高度一致。综上所述，重度抑郁发作急性期患者接受HF-rTMS联合度洛西汀治疗的临床疗效及安全性较高，但最终需要进一步研究。