TSH抑制治疗对甲状腺癌患者根治术后甲状腺功能的影响

朱亚君 王敏 岳彦玲 刘晓丽 赵莉

甲状腺癌在甲状腺病变中相对严重，统计显示该类患者中＞90%为分化型甲状腺癌[1-2]。该病的恶变程度低，进展速度慢，通过手术方式切除病变部位能够取得显著的效果。但是手术治疗会影响甲状腺激素的平衡，进而干扰基础代谢。为改善患者预后，在甲状腺癌根治术后，还应配合有效的治疗手段，从而达到维持甲状腺激素水平处于平衡状态的目的；其中激素替代、激素抑制疗法等均属于常见治疗措施。就抑制疗法而言，主要是阻断垂体形成，从而破坏肿瘤细胞增殖的条件。而替代疗法则解决甲状腺激素缺乏所致的相关问题，旨在控制促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在合理的水平内。多项研究指出，针对甲状腺癌术后患者，以TSH抑制疗法进行干预，利于确保TSH维持在0.05 IU/L以下，且疗效显著[3-5]。本研究评析TSH抑制治疗应用于甲状腺癌根治术后患者中的价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取山东潍坊阳光融和医院2019年1月—2022年1月收取的甲状腺癌根治术患者137例,分组应用抽签法。参照组68例，男性8例，女性60例；年龄33～63岁，平均（45.69±6.45）岁；全切11例，次全切57例。试验组69例，男性10例，女性59例；年龄32～64岁，平均（45.71±6.52）岁；全切13例，次全切56例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

纳入标准：（1）文章中体现了《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[6]的临床参考，纳入者与该诊治指南中甲状腺癌诊断标准符合。（2）知情同意此研究者。排除标准：（1）心肺功能严重不全者。（2）血糖控制不理想者。

1.2 方法

所有患者均接受甲状腺癌患者根治术治疗。术后，予以参照组患者口服左甲状腺素钠（深圳市中联制药有限公司，国药准字H20010522，规格50 μg），初始用药量为每天50 μg，顿服。用药2周后，药量更改为每天100 μg。以此药量维持治疗，确保患者血清TSH的水平为0.3～5.0 mU/L。

试验组：初始应用左甲状腺素钠的剂量为50 μg/d，顿服，后续逐渐增加用药量，TSH维持水平在0.1～0.5 mU/L。每次药物用量增加值最高为50 μg，最低为25 μg。当TSH水平与目标值一致后，以此剂量维持质量。定期（每1个月）对TSH水平进行监测，并根据监测结果对用药量进行调整。

所有患者连续用药1年。

1.3 观察指标

（1）甲状腺功能。采集患者空腹状态下的静脉血液，约5 mL左右，经由抗凝、离心处理后，以血清自动免疫分析仪对各指标进行检验。涉及TSH、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triidothyronine，FT3）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。

（2）STAT3阳性表达率：治疗前、治疗后6、12个月，对患者肿瘤切除位置附近组织进行穿刺。信号转导和转录激活因子3（acute-phase response factor 3，STAT3）阳性表达情况测定应用S-P法。心率变异性：予以患者24 h动态心电图监护；应用双通道调幅磁带记录仪，对全部窦性RR间期标准差（standard diviation of NN intervals，SDNN）进行测定。骨密度T值：应用X线骨密度仪。定位第1至第4腰椎，检验骨密度水平。

（3）复发率。统计干预1年后存活患者、复发患者例数。

1.4 统计学方法

采用SPSS 27.0统计学软件分析数据。计量资料以（±s）表示，进行t检验；计数资料用n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组与参照组甲状腺功能比较

干预前，两组TSH、FT4、FT3、T4、T3等甲状腺功能指标波动较小，差异无统计学意义（P＞0.05）。干预后，两组各项数据均有较大的波动，试验组TSH、T4、T3数值更小，FT4、FT3数据更高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 试验组与参照组甲状腺功能比较（±s）

表1 试验组与参照组甲状腺功能比较（±s）

组别例数TSH（mL/L）FT4（pmol/L）T4（nmol/L）干预前干预后干预前干预后干预前干预后组别例数FT3（pmol/L）T3（nmol/L）干预前干预后干预前干预后试验组694.69±0.316.69±1.521.79±0.250.61±0.08参照组684.70±0.271.90±0.251.80±0.241.23±0.11 t值-0.201 225.645 40.238 737.769 0 P值-0.840 8＜0.0010.811 6＜0.001试验组692.30±0.170.17±0.0416.80±2.4227.98±3.37105.02±10.1774.37±2.05参照组682.28±0.221.58±0.3216.78±2.337.70±1.25104.73±10.2590.42±3.10 t值-0.595 936.316 20.049 246.565 50.166 235.793 4 P值-0.552 2＜0.0010.960 8＜0.0010.868 2＜0.001

2.2 试验组与参照组STAT3阳性表达率、心率变异性、骨密度指标比较

干预前，两组STAT3阳性表达率、心率变异性、骨密度指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。干预6、12个月后，两组STAT3阳性表达率、SDNN均低于干预前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后6个月，两组心率变异性、骨密度指标差异无统计意义（P＞0.05）。治疗后12个月，试验组STAT3阳性表达率、SDNN指标低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 试验组与参照组STAT3阳性表达率、心率变异性、骨密度指标

2.3 试验组与参照组复发率比较

两组患者全部存活，差异无统计意义（P＞0.05）。两组复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 试验组与参照组存活率和复发率比较[例（%）]

3 讨论

甲状腺癌属于常见的一种头颈部肿瘤，近些年疾病的发生率呈升高趋势。甲状腺癌根治术属于该病常见的治疗手段，但是患者术后缺乏甲状腺功能的发挥，会导致机体内分泌出现不同程度的紊乱。为确保患者术后体内的分泌情况维持稳定，还应予以患者长时间的内分泌治疗。通过此种方式可使患者体内的甲状腺相关激素表达获得有效调节，从而改善机体的能量代谢、蛋白质转化等异常情况。其中激素替代、TSH抑制疗法属于该病主要治疗手段，二者治疗过程中存在一定的相似性，即均应用外源性左旋甲状腺素[7-10]。但是二者在作用机制、激素补充程度方面存在一定的区别。就甲状腺癌而言，疾病发生与TSH之间关系密切。而TSH抑制疗法的应用，有助于对TSH分泌进行抑制，可减少患者术后的复发风险。

本研究结果可见，干预后，试验组TSH、T4、T3更低，FT4、FT3试更高（P＜0.05）。对于激素替代、TSH抑制治疗而言，二者之间的不同在于TSH抑制属于超剂量应用。左旋甲状腺素与TSH的化学结构较为相似。当大剂量药物作用于机体后，可促使血清内的TSH类似物表达提升。在此情况下，垂体反馈的抑制作用增强，致使TSH难以大量分泌[11-12]。随着患者血清内TSH的水平提升，其术后的甲状腺功能也会逐渐改善。受此影响，高表达TSH所致的肿瘤复发概率降低，进而改善患者的预后。

现阶段，随着研究的不断深入加之基因技术进步，使得人们对肿瘤的研究逐渐趋向于基因方面。在肿瘤有关的基因中，以STAT3的研究相对较多。此蛋白参与肿瘤的基因转录、表达，当其表现为持续阳性表达时，会造成细胞磷酸化活化的风险提升。同时，诸多肿瘤发生、发展期间，均有肿瘤的参与。本研究显示，治疗12个月后，试验组STAT3阳性表达率、心率变异性指标更低（P＜0.05）。考虑因素为长时间TSH抑制疗法的应用，会影响体内的LKBI基因。受此影响，该基因能够发挥抑制RET基因活化的作用，最终干扰原癌基因（rearranged during transfection protooncogene，RET）/乳头状甲状腺癌基因（papillary thyroid carcinoma，PTC）的表达。临床研究指出，RET/PTC表达强度如何，关乎STAT3有无阳性表达[13]。另有报道显示，应用TSH抑制治疗后，甲状腺癌术后患者的RET/PTC基因表达被有效抑制，STAT3阳性水平降低，这与本研究结果存在一定的相似性[14]。需要注意的是，TSH抑制疗法应用期间，药物调整的周期长，所以观察患者的STAT3阳性率情况多需要在治疗后12个月左右。虽然时间相对较长，但是仍可认为TSH抑制疗法能够改善甲状腺癌术后患者的预后。

但是需要注意的是，长期应用抑制TSH疗法，还会造成骨质疏松、心血管病变发生的概率增加。尤其是老年患者，经由TSH抑制治疗后，发生心肌缺血等疾病的可能性更高。究其原因，TSH抑制治疗的应用会造成自主神经无法维持平衡的状态。随着此种状态的时间延长，心室会表现为不均匀复极的特征，最终造成心律失常等疾病发生。心律失常属于常见循环系统病变之一。通过分析患者接受治疗后的心率变异性，可判断其发生心律失常的风险。患者用药时间增加后，SDNN会表现为下降的趋势。由此可见TSH抑制治疗有可能造成心血管不良事件的发生。这是因为长时间应用高剂量的左旋甲状腺素，会导致患者机体处于亚甲亢状态[15]。在此情况下，患者机体对胰岛素的敏感程度下降，加之儿茶酚胺的大量分泌等，均会促使交感神经的兴奋度提升，最终诱发心血管病变。因此，在用药过程中需要对患者的心血管功能进行密切监测，并合理调整用药剂量。

本研究显示两组存活率、复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。通常情况下，甲状腺切除术后，若患者没有淋巴结转移，或者肿瘤直径较小，则其疾病获得完全缓解的概率较大。TSH抑制疗法的应用，能够发挥调节甲状腺功能的作用，一般不会影响患者的远期复发情况。

综上所述，TSH抑制治疗应用于甲状腺癌根治术后患者中，有助于加快患者甲状腺功能的改善速度，对提高患者预后效果价值显著，但是仍有造成心律失常发生的风险，需要引起注意。