频发室性早搏1 002例证候要素及靶位的隐结构分析*

宋昕宾,何庆勇,王阶,孟甜甜,于珊珊,但文超,李一翔,赵欣

1.河南中医药大学,河南 郑州 450046; 2.中国中医科学院广安门医院,北京 100053;3.首都医科大学附属北京中医医院,北京 100010

室性早搏(简称室早)是临床最常见的心律失常之一,其由希氏束分叉以下心室肌的异常兴奋灶提前除极引起,在普通人群中的发病率为1%～4%[1-2]。发生在心脏结构正常的单形性室早一般为良性心律失常,预后良好。但频发室早能够引起心悸、胸闷等明显的临床症状,甚至诱发恶性心律失常如室性心动过速、室颤等,可危及生命[3-4]。近年来,随着循证中医药学的发展,中医药治疗室早的有效性、安全性得到了一定认可[5-7],但临床在对室早的中医证候研究方面仍处于初级阶段[8],缺少大样本的群体研究。隐结构法作为一种特殊聚类分析方法,能够对临床收集的症状信息进行多维聚类划分而提取证候要素,为临床辨证论治提供重要依据[9-11]。基于此,本研究通过构建1 002例频发室早患者的隐结构模型,以探索该类人群的证候要素及靶位特征,旨在为频发室早的临床辨证论治提供依据。

1 一般资料

1.1 病例来源收集2016年9月至2020年9月于中国中医科学院广安门医院、首都医科大学附属北京中医医院、中国中医科学院望京医院3个中心确诊为频发室早的门诊及住院患者,共1 002例,其中中国中医科学院广安门医院625例,北京中医医院318例,中国中医科学院望京医院59例。本研究经中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准,批号:2021-089-KY-01。

1.2 诊断标准西医诊断标准参照《临床心律失常与电生理学》[12],室早分级参照Lown分级[13]:0级:无室早;1级:偶发室早(<30次·h-1);2级:频发室早(≥30次·h-1);3级:多形性室早;4A级:成对室早;4B级:3个或3个以上室早联发;5级:RonT型室早。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》。

1.3 纳入标准(1)年龄18～90岁;(2)符合室早与心悸的诊断标准,24小时室性早搏≥720次;(3)Lown分级为2级～4A级;(4)自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准(1)由甲亢、电解质紊乱、贫血等病理性因素导致的频发室早者;(2)合并病窦综合征、二度或三度房室传导阻滞等缓慢心律失常(<50次·min-1)的患者;(3)严重肝、肾功能损害者;(4)急性冠脉综合征以及持续性心房颤动者;(5)重度心理或精神病患者或其他病因无法配合者;(6)妊娠或哺乳期妇女。

2 研究方法

2.1 数据准备及数据库建立(1)首先查阅相关资料、经专家讨论制定中医证候调查问卷,其次对参与调查的临床医生进行培训,确保症状或体征一致率≥0.75,完成一致性检验。(2)根据纳入与排除标准筛选符合入选标准的患者,并收集患者一般信息及四诊信息。(3)根据收集所得患者四诊信息变量的“有、无”分别赋值“1、0”。(4)用Microsoft Excel 2020汇总并建立数据库,最终确定65个症状、体征参与隐结构分析。

2.2 数据规范参照《中医临床诊疗术语》[14]、《中医诊断学》[15]对所收集的症状术语、舌象、脉象进行规范化处理。如“呼吸不畅、气不够用、呼吸费力”规范为“气短”;“面色发白”拆分为“面色白,面色苍白”。另复合脉象、舌象对临床辨证论治有较大意义,故予保留。

2.3 统计学方法采用Latern 5.0软件构建隐结构模型,应用LTM-EAST算法建立频发室早患者的隐结构模型,结合人工判读对数据进行聚类分析,判断证候要素及靶位。

3 结果

3.1 患者一般资料1 002例患者中男493例(49.20%),女509例(50.80%);年龄(67.00±15.14)岁;合并冠状动脉粥样硬化性心脏病患者344例(34.33%),合并高血压患者380例(37.92%),合并2型糖尿病患者291例(29.04%)。

3.2 隐变量获取经构建隐结构模型,依据数据分布特点引入了15个隐变量,分别记作Y0、Y1、Y2……Y14,共包含37个隐类,隐结构模型的BIC总分为-20 625.88分,见图1。

图1 1 002例频发室性早搏患者隐结构模型

3.3 模型诠释在上述隐结构模型中,各显变量被分成了不同的类别,其与各隐变量之间连线的粗细反映了二者互信息的大小,代表其关联强弱的程度。利用软件分析能够得出每一隐变量与关系密切症状之间的定性定量关系。

信息曲线图反映了隐变量Y6与之关系密切的口苦、痰多、善惊易恐3个显变量诠释,红色曲线为3个显变量与隐变量Y6的两两互信息大小,由大到小、从左至右排列,其中口苦与Y6互信息最大,为0.14;蓝色曲线为各显变量与隐变量Y6的累积互信息的大小,从左到右依次递增的排列,3个显变量累积信息覆盖率为96%,见图2、表1。

表1 隐变量Y6互信息及信息覆盖率比较

图2 Y6隐类信息曲线图

进一步分析隐变量Y6与各显变量的关系及概率,给出隐类S0和S1与对应显变量的概率分布,见表2。表2中,Y6=S0(0.89) 和 Y6=S1(0.11),表示隐变量Y6属于隐类S0和S1的概率分别为89%和11%。若定义Y6的症状属于痰热,可见隐类S1各症状出现概率普遍高于隐类S0,故隐类S1为具有痰热症状的人群,发生概率为11%。其余隐变量的模型诠释参照Y6。

表2 隐变量Y6中显变量出现的条件概率比较

3.4 综合聚类分析方法应用在所构建的隐结构模型基础上,结合专业知识,对能够反映某些证候信息的显变量进行综合聚类及模型诠释,得出该证候的综合聚类模型。如Y13中脉弦滑、脉弦数可以诠释为痰热在脉象上的表现,Y12中舌红、舌暗红可以诠释为痰热在舌象上的表现,故对隐变量Y6、Y13、Y12进行综合聚类分析,得出新的隐变量Z1(图3),并对其进行诠释。

图3 隐变量Z1综合聚类隐结构模型

Z1特征由5个症状表述,其中口苦与Z1的互信息值最大,为0.07;其次痰多,为0.06,依次递减至舌红,累计信息覆盖度已达97%,而善惊易恐、耳鸣、目眩、面色白等症状的累积信息覆盖率只占3%,因此,不作为必要信息以描述Z1证候要素特征(图4、表3)。

图4 Z1隐类信息曲线图

在类概率分布表(表4)中隐变量Z1把数据分为S0、S1两个隐类,其中S0为非痰热证候人群,S1为痰热证候人群,各列代表症状出现的概率,在S1类人群中口苦、痰多、脉弦滑、脉滑数、舌红的概率依次为0.57、0.48、0.68、0.33、0.38,其在总人群中所占的比例为12%。

表4 隐变量Z1中显变量出现的条件概率比较

同理,对其他隐变量进行诠释并归纳,均得出新的综合聚类模型记为(Z2、Z3、Z4、Z5),见图5。

图5 综合聚类隐结构模型Z2～Z5

各综合聚类模型在频发室早患者中出现的概率和其所对应累计信息覆盖率达95%的症状,并结合专业知识经专家讨论得出了中医诠释结果,见表5。各综合聚类模型与对应症状之间的互信息与信息覆盖率见表6。

表5 1 002例频发室性早搏隐结构综合聚类分析

表6 综合聚类后各证候与症状之间的概率及互信息表

4 讨论

室早可见于心脏结构正常的个体,但更常见于各种结构性心脏病如冠心病、心脏瓣膜病、心肌病患者,严重结构性心脏病患者的室早属于高危室早,可导致心脏性猝死[16]。本研究借助隐结构模型分析得出1 002例频发室早患者的常见证候要素为气虚、阴虚、阳虚、痰浊、内热、气滞、血瘀,可见频发室早病性有虚实之分,虚者多为脏腑气血阴阳亏虚,实则多因痰浊、内热、气滞、血瘀。本课题组前期运用因子分析对收集的517例室早患者的证候要素进行了分析,提取到痰浊、血瘀、内热、气滞6个实性证候要素以及气虚、阳虚、阴虚、血虚4个虚性证候要素[17],结果与本研究具有一致性。通过对本研究所提取的证候要素靶位进行排序,依次为心、脾、肾、肝,提示频发室早发病与心最为相关,涉及脾、肾、肝。杨令[18]运用频数分析研究了792例室性早搏患者的病位要素主要与心、肾、肝、脾密切相关,其中心居首位。段锦龙等[19]基于文献分析了室早用药规律,发现所用中药药性归经排在首位的是心经,其次为脾经,佐证了本研究证候要素靶位分析。

对相关隐变量进行综合聚类后得出心脾两虚证、心阴亏虚证、阴阳两虚证3种频发室早常见证型,与本课题组前期研究[17]运用聚类分析法将室早的证候分为心脾两虚证、气阴两虚证、阴虚火旺证、阴阳两虚证等结论相符。本研究得出心脾两虚证在频发室早患者中出现概率为40%,居于首位,以头晕、纳呆、少寐、气短等为主要症状,证候分析为脾气亏虚,气血生化不足,心失所养,鼓动无力,故而心悸;脾气亏虚则水谷不化,可见纳呆;气血亏虚,头面失养而见头晕;心气不足,宗气衰少则气短;心神失养故而少寐。因此,临床辨治可以健脾养心法,方用归脾汤随症加减,该方以黄芪、人参、白术、甘草健脾益气以生血,当归、龙眼肉补血养心,茯神、远志、酸枣仁宁心安神,生姜、大枣调和脾胃,木香理气醒脾,全方共奏健脾养心之功。相关研究表明,该方可调节心脏自主神经功能,改善心脾两虚型频发室早患者临床症状,有效降低室性早搏发生次数[20-22]。心阴亏虚证在频发室早患者中出现的概率为36%,以盗汗、少苔、手足心热、心烦为主要症状,证候分析为阴液亏损,心失濡养,心动失常故见心悸;阴不制阳,虚热内生故盗汗、少苔、手足心热;虚热扰心,神不守舍而见心烦,故临床可治以滋阴养心法,方用天王补心丹随症加减,该方以生地滋阴、清虚热,人参、茯苓养心气,当归养心血,远志、柏子仁养心神,天冬、麦冬益心津,五味子、酸枣仁收心液,玄参、丹参解心热,朱砂镇心安神,桔梗载诸药归于心,所以诸药共达滋阴养心之功。临床研究表明,天王补心丹对心阴亏虚型频发室早患者的室早发作频次、中医症状积分均有明显改善[23-24]。笔者前期结合临床经验提出阴阳两虚是心悸的核心病机之一,提倡以“滋阴通阳复脉法”治疗[25]。本研究得出阴阳两虚证在频发室早患者中出现概率为21%,确系该病常见证候之一。该证以畏寒肢冷、夜尿频、盗汗、腰膝酸软为主要症状,证候分析为心阴亏虚不能濡养心脉,阳气衰微无力推动血行而心悸,心肾水火既济,故心阴阳亏虚无力下温肾阳、滋养肾阴可见畏寒肢冷、夜尿频、盗汗等症,临床可治疗以滋阴通阳复脉法,方用炙甘草汤随症加减。该方以生地黄、阿胶、麦冬、麻仁滋阴,用桂枝、生姜、清酒以通阳,人参、大枣益气,炙甘草养心复脉,如此阴阳俱补而脉复。研究表明,炙甘草汤能有效改善阴阳两虚型室早患者临床症状,缓解心律失常[26-27],相关机制可能与其能延长心室肌细胞的动作电位时程而降低自律性、抑制折返激动有关[28]。

综上,本研究应用隐结构分析法探究了频发室早的证候要素及靶位,得出心脾两虚证、心阴亏虚证、阴阳两虚证3个常见证型,并提出了相应治法方药,旨在为频发室早的临床诊治提供依据。由于隐结构模型属于单一时点的多维聚类,尚未能体现各种证型在疾病发展过程中的动态演变。因此,对频发室早证候进行量化分级研究并建立量化诊断标准,进一步体现证候演变的动态性,揭示其辨证的实质和规律是本课题组下一步的研究方向。此外,针对频发室早主要证候研发用于治疗的中药新药也是临床未来的研究方向。