间充质干细胞外泌体治疗玫瑰痤疮的疗效观察

周佳, 尹敏, 刘翔, 麦跃, 吴姗姗, 何加炜, 李苗苗, 李帅华,周欢, 殷珊, 易丽萍, 何琪蕾, 李沛徽, 易雷

长沙美莱医疗美容医院,湖南 长沙 410000

玫瑰痤疮也称为酒渣鼻,是一种好发于面中部以持久性红斑及毛细血管扩张为主要临床症状的慢性炎症性皮肤病,多见于30～50岁女性。该病主要临床症状为面部(如面颊、口周、鼻部)的阵发性潮红、持久性红斑和丘疹,同时可出现口周、面颊及鼻部增生性肥大等[1-2]。玫瑰痤疮临床上常见类型包括丘疹脓疱型(papulopustular,PPR)和红斑毛细血管扩张型(erythematotelangiectatic,ETR),如不治疗可导致病情反复,使患者出现严重的心理负担,对患者的日常生活及工作产生不利的影响[3]。

间充质干细胞外泌体(mesenchymal stem cells derived exosomes,MSC-exo)是一类细胞分泌的纳米级小囊泡,富含数千种胞外基质蛋白、mRNA信使核糖核酸和多种抗炎性细胞因子等,具有显著的抗炎和再生功能,有助于减轻损伤或炎症性皮肤病的症状[4]。近年来,MSC-exo逐渐被临床用于减轻皮肤炎症、促进组织修复和改善皮肤症状。研究发现,间充质干细胞促进肌纤维增殖修复的相关机制复杂,多以抗炎、抑制间质纤维化、抑制脂肪形成等方式促进肌纤维增殖修复[5]。MSC-exo可以通过调控创面炎症反应和细胞外基质重塑,促进细胞增殖、迁移和血管生成等途径来加速创面愈合,并减少瘢痕的形成[6]。不同的MSC-exo剂量和治疗频率可能会对治疗效果产生影响,但目前尚缺乏明确的指导方针。除此之外,不同患者之间可能存在个体差异,不同类型的玫瑰痤疮可能涉及不同的病理机制,可能需要不同的治疗策略。因此,本研究选择ETR、PPR型玫瑰痤疮患者,采用微针注射MSC-exo的治疗方法,观察治疗前后相应指标变化情况,以便临床上更好地根据患者的痤疮类型选择最合适的治疗方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2021年1月至2022年1月在长沙美莱医疗美容医院皮肤科就诊并确诊为玫瑰痤疮的78例患者。纳入标准:①符合中国玫瑰痤疮诊疗指南(2021版)中ETR、PPR诊断标准[7];②近3个月未接受面部激光治疗;③近3个月未服用相关药物;④愿意接受并遵守研究治疗方案。排除标准:①妊娠或哺乳期女性;②面部有痤疮、激素依赖性皮炎、湿疹、银屑病等皮肤病;③患有肝肾疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、糖尿病、精神病、恶性肿瘤等;④治疗过程中,无法坚持治疗及随访者。本研究经医院伦理委员会批准,患者及家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法

两组均采用微针导入MSC-exo治疗,操作如下:①术前,面部皮肤清洁、每次治疗前后均在同一光线同一角度下拍照后存档。全面部点涂5%复方利多卡因乳膏(同方药业集团有限公司,国药准字H20063466)30 min进行表面麻醉,生理盐水清洁面部后碘伏消毒。②术中,用0.25 mm滚针进行轻压轻滚,滚刺范围从下颌部开始,依次到面颊部、眼周部、太阳穴、鼻部,全面部滚刺2遍,以皮肤微红为治疗终点,术中无渗血。将MSC-exo凝胶敷料[艾一生命科技(广东)有限公司,粤械注准20222140083]3 mL全部涂抹于面部皮肤待其充分吸收,红斑明显区域可局部加强。③术后,用1支MSC-exo创面敷贴[艾一生命科技(广东)有限公司,粤械注准20212141212]冷敷15 min。并嘱患者在术后连续3 d睡前用1支MSC-exo创面敷贴进行冷敷。每个月治疗1次,连续治疗3次后判定疗效。

1.3 疗效判定

1.3.1 症状评分 治疗前后,由专业的皮肤科医生用红斑评估量表(clinician erythema assessment, CEA)和研究者整体评估(investigators′ global assessment,IGA)对患者进行评分。CEA得分范围0～4分,得分越高,红斑症状越严重。

1.3.2 患者自身评估(patients′ self-assessment,PSA) 治疗结束后,由患者进行PSA评分。PSA采用健康状况调查问卷(36-short form, SF-36),在患者自身评估之前,确保他们清楚地了解如何填写问卷或量表,以及如何理解不同项的问题。PSA得分范围为-1～3分,得分越高,患者自我感觉越好。自我感觉有明显改善计3分,中度改善计2分,轻微改善计1分,无变化计0分,加重计-1分[8]。

1.3.3 疗效评估 治疗结束后,将IGA评分作为判定临床疗效的依据,其中客观症状用以色美科肌肤影像分析仪(上海媚测信息科技有限公司,型号ISEMECO),在相同光源及角度对患者客观症状进行评估。痊愈:IGA评分较治疗前降低≥90%;显效:IGA评分较治疗前降低60%～89%;好转:IGA评分较治疗前降低30%～59%;无效:IGA评分较治疗前降低<30%。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%[8]。

1.3.4 皮肤屏障功能评估 治疗前后对患者的皮肤屏障功能进行评估。使用多功能皮肤测试仪MPA9(德国CK公司)测定皮肤屏障功能,包括红斑指数(erythema index,EI)、经皮失水量(transepidermal water loss,TEWL)及角质层含水量。

1.3.5 不良反应评估 治疗过程中,记录患者出现不良反应的情况,包括针刺疼痛、局部红肿、皮肤瘀斑等。不良反应发生率=(发生不良反应的人数/总人数)×100%。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者症状评分比较

治疗前ETR组和PPR组的CEA评分差异无统计学意义。治疗2次和3次后,PPR组的CEA评分显著低于ETR组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组的IGA评分差异无统计学意义。治疗3次后,PPR组的IGA评分显著低于ETR组,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

表1 两组患者CEA和IGA评分比较 (分,mean±SD)

2.2 两组患者治疗前后皮肤屏障功能评估指标比较

经过治疗后,ETR组和PPR组EI、TEWL均明显降低,角质层含水量下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。

治疗前,两组患者EI、TEWL及角质层含水量比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,PPR组患者EI、TEWL均低于ETR组,角质层含水量高于ETR组,差异均有统计学意义(P<0.05,表2)。

表2 两组患者治疗前后EI、TEWL、角质层含水量比较 (mean±SD)

2.3 两组患者PSA得分比较

治疗3次后, 评价自身改善程度,ETR组PSA得分为(2.62±0.58)分,低于PPR组的(3.38±0.64)分,差异有统计学意义(t=2.82,P<0.05)。

2.4 两组患者临床疗效比较

治疗前患者两侧面颊潮红,伴鲜红色毛细血管扩张;在以色美科肌肤影像分析仪下,显示为两颊片状深红色炎症红斑明显。治疗3次后,患者两侧面颊深红色炎症区域缩小,面颊红斑消退,毛细血管颜色变深或消失(图1)。

图1 典型病例

表3 两组患者总有效率比较 [例(%)]

2.5 两组患者不良反应发生率比较

3 讨论

玫瑰痤疮作为一种慢性皮肤疾病,常伴随皮肤的慢性炎症、皮疹和屏障功能紊乱等[8]。面部玫瑰痤疮以女性居多,并常伴有紧绷感、烧灼感,由于皮损集中于颜面部,会较大程度地影响患者日常生活,导致生活质量降低[9]。外泌体是细胞释放的一类纳米级囊泡,富含多种生物活性分子,如蛋白质、核酸、脂质等,这些生物活性分子被认为对细胞间通讯和组织修复具有重要作用[10]。

目前,MSC-exo作为玫瑰痤疮的一种潜在治疗策略受到广泛关注,其可能通过多个途径发挥治疗作用,包括减轻炎症、促进皮肤修复和改善皮肤屏障功能[11]。研究发现,MSC-exo可能通过抑制炎症因子、促进血管紧张度的调节以及修复受损皮肤屏障等途径,对玫瑰痤疮病变产生积极作用[12]。此外,李锐阳等[13]通过评估外泌体释放的生物活性分子对炎症、血管扩张和皮肤屏障功能等方面的影响,发现外泌体治疗能够有效地促进小鼠创面愈合,且能够促进成纤维细胞增殖、迁移以及分化为肌成纤维细胞加速伤口修复。

本研究显示,治疗3次后,PPR组患者CEA评分、IGA评分低均于ETR组患者(P<0.05),PSA评分高于ETR组(P<0.05),表明微针导入MSC-exo治疗能降低患者的红斑评估及研究者整体评估得分。原因可能是玫瑰痤疮患者皮肤屏障功能受损,外泌体释放的脂质成分有助于修复和维护皮肤屏障功能,通过增加皮肤的含水量和减少水分散失率,帮助改善皮肤屏障功能,从而减轻红斑评估和整体评估得分[14-15]。本研究还显示,随着治疗次数增加,两组CEA及IGA评分均呈下降趋势,EI、TEWL值明显降低,角质层含水量下降,且差异均具有统计学意义(P<0.05)。这可能是因为治疗可通过调节皮肤的水分平衡,减少水分流失,但在某些情况下可能导致角质层含水量下降;同时,随着治疗次数增加,两组患者的总有效率呈现升高趋势,治疗2次、3次后,PPR组患者总有效率均高于ETR组患者,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗过程中出现的短暂疼痛和红斑均在患者可承受范围内,并于48 h内自行消退,且未出现色素沉着、皮损加重等严重不良反应。MSC-exo中含有多种抗炎因子如IL-10、TGF-β等,可以抑制炎症反应,减轻患者面部皮肤的红肿和炎症,从而改善症状[16]。多次MSC-exo治疗可能会带来更持久的效果,且可以在一定程度上累积生物活性分子,进而加强治疗效果。定期的治疗可以有效控制症状复发,维持长期的病情稳定[17]。

本研究还发现,MSC-exo能够有效改善皮肤屏障功能,治疗后患者的EI和TEWL明显低于治疗前,角质层含水量高于治疗前,差异具有统计学意义。表明微针导入MSC-exo治疗对这两类患者均具有明显的临床治愈效果。这可能是因为MSC-exo含有多种生长因子和细胞因子,可以促进皮肤细胞的增殖和再生,加速受损区域的修复过程,有助于修复受损的角质层和表皮细胞,提高皮肤屏障的功能[18]。外泌体还可能通过调节免疫细胞的活性,平衡皮肤免疫应答,防止过度的免疫反应损害皮肤屏障,有助于维持皮肤的免疫平衡,促进皮肤屏障的健康功能[19]。外泌体囊泡内的多种生物因子可调控体内炎性分子的分泌,调节皮肤免疫机制,促进血管生成与细胞外基质修复,改善微循环,从而达到降低皮肤敏感度,促进细胞组织再生的作用[20]。同时具有生物活性的囊泡在滚针机械刺激的辅助下,可直达真皮层,调节成纤维细胞增殖分化,促进胶原纤维、弹性纤维生成,一定程度上对抗皮肤光老化,从皮肤基底至表皮层进行修复,从根本上解决潮红、灼热及紧绷等问题[21]。

综上所述,微针注射MSC-exo治疗玫瑰痤疮患者能显著改善患者的临床症状,同时具有较好的安全性,微针导入MSC-exo治疗对PPR组患者的治疗效果明显优于ETR组患者。