细菌性阴道病的治疗进展

叶德晓, 游泽芳, 柴将红

广东华润顺峰药业有限公司,广东 佛山 528300

细菌性阴道病(bacterial vaginosis, BV)是育龄期女性最常见的一种复杂的多菌性阴道感染性疾病,是由于阴道微生态失衡,乳酸杆菌数量减少,厌氧细菌过度繁殖生长而引起。BV的诊断主要根据Nugent实验室革兰氏染色评分诊断标准或Amsel临床诊断标准,但要注意排除其他常见阴道炎症的混合感染[1]。针对BV的治疗,主要是通过抗生素杀菌、破坏细菌生物膜以及重建阴道微生态平衡来实现[2]。目前国内外指南推荐使用甲硝唑、克林霉素和替硝唑作为标准口服或阴道给药治疗BV,初始治愈率为70%～90%[3],然而由于乳酸杆菌的减少和致病菌及其生物膜的耐药性,复发率约为67%[4]。因此,本文对国内外细菌性阴道病的不同治疗方案进行综述,探索BV治疗的最佳策略,为临床诊疗用药提供参考。

1 阴道菌群与细菌性阴道病

女性阴道是一个复杂的微生态系统,由阴道的解剖结构、微生态菌群、局部免疫、机体内分泌调节功能等组成[5]。阴道微生态系统是动态和多样化的,受月经周期、雌激素、阴道上皮细胞糖原、阴道pH值和免疫反应的影响[1]。正常的阴道菌群以有功能的乳杆菌为主,乳杆菌通过产生乳酸、H2O2、细菌素、益生菌、生物膜和生物表面活性剂等,抑制病原菌的生长和定植,保持阴道微生态平衡[6]。乳杆菌对正常阴道菌群具有重要的作用[6]。

目前至少发现5种健康育龄妇女的阴道菌群落状态类型(community state types,CSTs)在育龄妇女中的组成和丰度,其中4种群落以L.crispatus、L.gasseri、L.iners和L.jensenii四种乳杆菌为主[7](表1)。

表1 阴道菌群落类型

细菌性阴道病是一种复杂的多菌性感染,临床典型症状为病理性阴道分泌物、烧灼感、瘙痒、异味等,且无炎症反应,大约50%的BV女性表现无症状[8]。BV是阴道环境中乳杆菌被过度生长的厌氧菌或兼性厌氧菌所取代,其中包括加德纳菌属、阿托波菌属等[8]。BV的发生与阴道上皮细胞上出现多物种细菌生物膜相关,其中大部分为阴道加德纳菌属[9]。阴道微生物群的改变和生物膜的环境因素会影响药物的释放,损害药物的功效,从而影响BV的治愈率和复发率[9]。

2 细菌性阴道病治疗方案

2.1 指南推荐治疗方案

目前大多数国家的指南和共识推荐使用抗生素治疗BV。中华医学会《细菌性阴道病诊治指南(2021修订版)》的治疗方案为口服或者阴道给药甲硝唑或者克林霉素,其他国家和地区最新治疗方案见表2[3,8,10]。比较中国、美国CDC、欧洲指南的治疗方案,三者推荐的治疗方案基本一致,中国增加了甲硝唑阴道栓(片)的治疗方案;替代方案稍有不同,其中美国CDC《性传播疾病治疗指南》相较2015年版新增了“塞克硝唑,单次口服2 g”的治疗方案[10],目前国内暂无使用该药的报道;国际预防性传播感染联盟(IUSTI)/世界卫生组织(WHO)《关于阴道分泌物管理的指南》替代方案增加了“地喹氯铵阴道片10 mg,1次/d,共6 d”的治疗方案[8]。

表2 不同国家或地区治疗BV指南用药方案

甲硝唑和克林霉素仍是目前最常用于治疗BV的药物。甲硝唑对普雷沃菌属、拟杆菌属和嗜胨菌属等的抑菌活性优于克林霉素。但克林霉素对阴道阿托波菌属、阴道加德纳菌属和动弯杆菌属具有更强的抑菌活性。体外试验表明甲硝唑对乳酸杆菌敏感性低于克林霉素[10]。对BV的系统性研究显示,无论是口服给药还是阴道给药,二者显示出相同的疗效[8,10]。

替硝唑作为第二代硝基咪唑类抗生素,疗效与甲硝唑相当,但不良反应轻,半衰期长(分别为6～7 h和12～14 h)[8,10]。塞克硝唑是第三代硝基咪唑,对致病菌的体外活性与甲硝唑或替硝唑相似,对乳杆菌几乎无活性,半衰期更长(17 h)。单次口服2 g塞克硝唑后的临床治愈率在两项研究中相似,最常见不良反应为阴道酵母感染[11-12]。

地喹氯铵是一种广谱的季铵盐阳离子局部抗菌剂,通过增加细胞通透性和抑制酶活性来杀灭细菌,能有效破坏加德纳菌属的生物膜[13]。地喹氯铵阴道片与2%克林霉素阴道乳膏治疗BV的疗效相当,7 d和4周后的临床治愈率无明显差异;4周后的复发率(13.5%)与克林霉素组(9.2%)相比更高[9]。最常见不良反应事件是阴道分泌物(地喹氯铵组9.2%、克林霉素组4.6%)和外阴阴道瘙痒(地喹氯铵组4.9%、克林霉素组8.5%)[14]。

2.2 其他抗菌药物

硝呋太尔是硝基呋喃衍生物,对阴道滴虫具有高活性和广谱的抗菌活性,对阴道加德纳菌属和阴道阿托波菌属的敏感性高于甲硝唑,但略低于克林霉素,同时不影响乳杆菌[15]。硝呋太尔对阿托波菌属引起的BV具有良好的治疗效果[16],Meta分析证实了硝呋太尔和甲硝唑之间的等效性[17],但缺少复发率方面的描述。其它抗菌剂和抗菌肽由于具有抗菌活性,同时可破坏生物膜,因此也用于治疗BV,如氯己定缓释凝胶[18]、Astodrimer纳米分子[19]。

2.3 益生菌

益生菌通过口服或阴道给药治疗BV,主要是乳杆菌,包括L.rhamnosus、L.plantarum、L.reuteri、L.fermentum等。乳杆菌具有特定的表面特性,如聚集、粘附和生物膜形成。当乳杆菌与致病菌发生共聚集时,致病菌被清除,阴道稳态得以恢复,这部分解释了其治疗BV等阴道感染的作用机制[20]。有研究比较135株分离自阴道的乳杆菌作为益生菌的潜力,产乳酸量最多的是L.gasseri[(18.2±2.2) mg/mL],其次是L.crispatus[(15.6±2.8) mg/mL]和L.jensen[(11.6±2.6) mg/mL],3种乳杆菌对阴道加德纳菌的拮抗活性无显著差异[20]。

在临床试验中,口服益生菌胶囊在BV的治疗中取得了一定的成果。有研究评估了Lactogyn®的治疗作用,治疗6周和12周后分别有62.5%、51.1%的女性阴道菌群恢复正常[21]。评估prOVag®联合甲硝唑治疗BV后复发情况的研究发现,联合治疗组BV复发时间较对照组显著降低51%(P<0.05),在抗生素治疗后,使用益生菌可以降低并保持较低的阴道pH值,促进阴道乳杆菌的生长,改善临床和微生物学指标,降低复发情况[22]。也有相关研究使用阴道益生菌治疗BV。对inVag®在阴道的定植和持久性以及对阴道pH值影响的研究发现,在研究结束时,阴道pH值从5.03下降到4.66(P<0.0016),Nugent评分从2.33分下降到1.25分(P<0.0001),乳杆菌丰度显著提高(P<0.05)[23]。临床上一项对经甲硝唑治疗后Physioflor®对BV复发影响的试验研究发现,安慰剂组至少有41%复发,而益生菌组则有20.5%复发(P=0.0497),益生菌组的复发时间延长了28%(P=0.0298)[24]。在一项临床试验中评估L.crispatusCTV-05预防BV复发的能力,Lactin-V组30%复发,而安慰剂组45%复发,同时79%参与者可检测到L.crispatusCTV-05,表明经阴道甲硝唑治疗后使用Lactin-V可降低BV复发率[25]。

益生菌作为阴道感染的主要或辅助治疗仍存在一些争议。一项Meta分析表明有限的证据并不支持甲硝唑联合益生菌比甲硝唑单独治疗BV更有效[26]。另外一项Meta分析确定益生菌对预防或治疗成年女性泌尿生殖系统感染的功效,显示益生菌干预对BV的治疗和预防、外阴阴道念珠菌病(vulvovagina candidiasis,VVC)和尿路感染的复发和HPV病变的清除均有效,无相关不良反应[27]。另外一项Meta分析得出相似结论[28]。目前由于研究质量参差不齐,异质性较高,证据有限且薄弱,因此需要更多高质量、标准化、大样本随机对照试验评估益生菌作为治疗或辅助治疗BV的作用。

2.4 益生元

益生元是能选择性促进益生菌生长的一类物质,主要有低聚果糖、壳聚糖、乳糖醇、低聚半乳糖、乳果糖、棉子糖和乳铁蛋白等,也是治疗BV的一种潜在替代方案[29]。在体外研究中,寡糖可以选择性地促进阴道乳杆菌的生长,而常见阴道致病菌则无法进行代谢,含有寡糖的益生元阴道凝胶能促进正常阴道菌群的恢复,降低pH值[30]。乳果糖在体外可特异性促进乳杆菌生长,而不刺激BV相关细菌生长,是具有潜在应用前景的益生元,但需要进一步临床试验证实[31]。在BV患病动物模型(恒河猴)中评估麦芽糖阴道凝胶的作用,结果显示在阴道微生物环境中麦芽糖可诱导乳杆菌增殖,而抑制BV相关细菌生长[32]。在一项三盲随机对照临床试验中,研究使用益生元阴道凝胶(2%红车轴草提取物、10%菊粉和10%低聚果糖组成)联合口服甲硝唑治疗BV,结果显示在第10天和90天的治愈率分别为76%和84%,而未使用益生元阴道凝胶的对照组分别为30%和62%,表明益生元阴道凝胶可有效提升甲硝唑治疗BV的疗效[33]。一项使用益生元阴道凝胶(β-葡聚糖和低聚α-葡聚糖寡糖组成)治疗BV的临床病例报告显示,患者的阴道健康均能恢复或明显的改善[34]。在一篇使用益生菌/益生元与抗生素联合治疗BV的系统综述中得出,在减少BV复发方面,联合治疗比单独使用抗生素更有效[35]。乳铁蛋白也是一种研究较多的益生元。有报告6例有流产或早产史和难治性BV的妇女使用乳铁蛋白(阴道栓剂150 mg/d,口服片剂700 mg/d)治疗后改善了阴道菌群环境,乳杆菌逐渐占主导地位,孕妇分娩正常,没有并发症[36]。一项乳铁蛋白联合抗生素的研究显示,乳铁蛋白对加德纳菌生长的抑制具有剂量依赖性,与克林霉素具有协同抑菌作用[37]。益生元可以促进体内固有乳杆菌的生长,他们有改善、维持和恢复阴道菌群生态系统的潜力,具有较好的安全性,是一种治疗BV的潜在替代方案,但需更多的临床研究支撑。

2.5 酸化剂

育龄期女性阴道的生理pH值为酸性,通常<4.5。大多数与BV相关的细菌不能在pH<4.5的环境下生长,而酸性环境有利于乳杆菌种类的生长;另外,较低的pH值能干扰阴道加德纳菌生物膜的形成和完整性,因此酸化剂治疗BV也是一种潜在的替代方案[38]。乳酸是乳杆菌的代谢产物,不仅对BV相关细菌有抗菌活性,还具有免疫调节和恢复乳杆菌的最佳生存环境的作用[39]。一项从1 883篇文章中筛选出7篇含有不同乳酸产品对治疗BV或恢复阴道微生物群的系统回顾研究显示,有3项试验比较与甲硝唑治疗BV的疗效,其中一项研究发现乳酸疗效相当于甲硝唑,2项研究发现乳酸明显不如甲硝唑;2项研究包括接受安慰剂或不治疗的对照组,一项报告乳酸优于不治疗,另一项报告乳酸相当于安慰剂;其余研究发现含乳酸的产品对阴道微生物群组成没有显著影响;因此缺乏支持使用含乳酸产品治疗BV和调节阴道微生物群的高质量证据[40]。一项大型对照试验比较乳酸阴道凝胶是否优于口服甲硝唑治疗复发性BV,结果显示2周后甲硝唑组的症状缓解率和微生物清除率均明显高于乳酸阴道凝胶组,6个月后的随访显示复发率相似,甲硝唑组的不良反应率高于乳酸阴道凝胶组[41]。硼酸一直被用于治疗阴道感染,是一种有效的杀菌剂和生物膜破坏剂,可促进阴道环境酸化,且几乎不被吸收[42]。TOL-463是一种以硼酸为基础,以乙二胺四乙酸(EDTA)为增强剂,两种不同处方的TOL-463治疗BV的临床治愈率分别为50%和59%[43]。对复发BV口服硝基咪唑序贯阴道内硼酸治疗,经过30 d的治疗,93例患者中只有1例仍有症状,并被诊断为难治性BV;经过5个月的维持治疗,BV复发率为30.4%;在12个月的随访时,29例患者中有9例复发,剩余20例女性无BV症状[44]。有研究评估酸性电解水对阴道加德纳菌的活性显示出优于甲硝唑的抗菌活性,不会影响嗜酸性乳杆菌,并且对分离自BV患者的阴道菌群表现出抑制作用,是一种潜在的治疗方案[45]。

2.6 中药

中药用于治疗BV已有近千年的历史,且耐药性风险低,较少发生不良反应。根据中药活性成分的药理作用研究结果,中药主要通过增强免疫力、抗菌和类雌激素的作用治疗BV和恢复阴道微生物群[46]。临床中药复方多采用健脾、清热利湿、补肾和杀虫止痒等策略治疗BV,常用的口服中药方剂有易黄汤、龙胆泻肝汤、完带汤和知柏地黄汤等,常用的局部治疗药物有苦参凝胶、香莲外洗液、保妇康栓和妇炎平胶囊等[46-47]。有Meta分析苦参凝胶联用抗生素治疗BV的疗效与安全性,结果表明苦参凝胶联用抗生素对细菌性阴道病有较好的治疗效果,但需要更多高质量的临床研究提供证据支撑[48]。虽然中药化合物及其制剂对治疗BV有较好的效果,但仍需要进一步阐明中医药的药理机制,以及需要更多的随机对照临床试验和更大的样本量来评估对BV的治疗效果。

2.7 其他治疗方式

表面活性剂由于具有亲水和疏水部分,能破坏生物膜,具有一定的抗菌性能。有临床试验发现,含有椰油酰胺基乙基阴道栓剂能减少甲硝唑治疗后的BV生物膜,提高甲硝唑的抗菌作用,在第四次随访时86.7%女性无BV症状[49]。阴道加德纳菌生物膜含有细胞外DNA,DNase作用于新形成和建立的生物膜,特异性破坏抑制生物膜,从而增强抗生素的活性,以降低慢性感染、复发和发病率的风险,能作为辅助治疗BV的潜在方案[50]。溶菌酶是噬菌体在感染的细菌裂解周期结束时产生的肽聚糖水解酶,具有裂解细菌肽聚糖细胞壁的活性,被认为是抗生素的替代物[51]。对溶菌酶的研究仍处于初始阶段,溶菌酶对加德纳菌具有高度特异性,能够降低其体外活力,并能破坏BV患者阴道样本中加德纳菌的生物膜,而不会影响有益的阴道微生物群[52]。另外,加德纳菌培养25代后不会对溶菌酶产生耐药性,溶菌酶对甲硝唑耐药的加德纳菌一样有效,具有发展成辅助治疗BV的潜力,但缺少临床试验证据[53]。阴道微生物群移植通过移植健康人群的阴道微生物群到BV患者的阴道中,进而将患者调整至健康状态[54]。对5例顽固性和复发性BV患者进行阴道微生物群移植,手术后均无观察到不良反应,4例在随访期间(5～21个月)症状完全缓解,乳杆菌在阴道菌群中重新占据主导地位,但其中3例患者的缓解需要进行重复的阴道微生物群移植,以引起长期的临床效应[54]。另外,阴道微生物群移植具有一定的风险,如病原体从捐赠者转移到接受者以及在阴道分泌物中的精子无意转移可能导致意外怀孕等[55]。因此,需要更多的临床试验确定其疗效和安全性。

3 结语与展望

细菌性阴道病严重影响患者生活质量。目前使用甲硝唑、克林霉素和替硝唑等抗生素仍是细菌性阴道病的一线治疗方案,治疗后短期有效缓解症状,但治疗后复发率较高。从BV发生机制及恢复阴道微生态平衡出发,益生菌、益生元、酸化剂、中药、阴道微生物群移植等是治疗BV的潜在替代方案。但目前由于缺少高质量和可靠的临床数据,各种治疗方案是单独治疗或是作为抗生素的辅助治疗仍需研究,BV的最佳治疗策略需要进一步的探索,以确定治疗剂量、频率和时间。相信随着对BV发病机制的进一步研究及其他治疗方案的开发和应用,BV治疗方案可有更多的选择,其复发率高的难题亦能解决。