替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦钠治疗多重/泛耐药鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染有效性及安全性的Meta分析*

陆陶俊进,赵明娟,2,王伟,潘智勇,胡琴,李一荣,李志强

(武汉大学中南医院1.神经外科;2.循证与转化医学中心;3.检验科,武汉 430071)

鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii,AB)是中枢神经系统医院内获得性感染常见的致病微生物之一[1],占15.00%～21.74%[2]。AB所致中枢神经系统感染死亡率20%～40%[3]。AB具有强大的获得性耐药和克隆传播的能力[4],尤其是多重/泛耐药鲍曼不动杆菌(multi-/extensively-drug resistantAcinetobacterbaumannii,MDRAB/XDRAB),近年来在难治性医院内感染病原体中的比例呈持续上升趋势,危害严重[5]。现有研究多围绕MDRAB/XDRAB导致医院获得性肺炎、血流感染或腹腔感染[6-9],少有针对MDRAB/XDRAB所致中枢神经系统感染的相关治疗方案。因为血-脑屏障的存在,多数抗菌药物难以在脑内达到有效的浓度[10],导致药物治疗对包括MDRAB/XDRAB在内的中枢神经系统感染较棘手。本研究采用Meta分析方法,筛选分析国内外有关抗菌药物治疗MDRAB/XDRAB中枢神经系统感染的报道,比较替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦钠(联合疗法)和单用抗菌药物在治愈率、总有效率、脑脊液细菌清除率和不良反应发生率的差异,为临床相关工作提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 ①研究类型:随机对照试验(randomized control trial,RCT),不论是否使用盲法,发表语言限中、英文;②研究对象:临床确诊MDRAB/XDRAB中枢神经系统感染患者[11]。③干预措施:治疗组为替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦钠,对照组为单用替加环素或头孢哌酮/舒巴坦钠;④结局指标:包括治愈率、总有效率、脑脊液细菌清除率和不良反应发生率。治愈:治疗后患者临床症状体征、病原学、实验室检查结果正常;治疗总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%[12]。

1.1.2排除标准 ①重复发表的文献;②非RCT研究或病历资料不完整;③干预措施联合应用多种药物、鞘内注射等;④无法获取原文。

1.2文献检索策略 计算机系统检索中国国家知识基础设施(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、万方数据库(WanfangDatabase)、维普中文科技期刊数据库(VIP Database for Chinese Technical Periodicals,VIP)、中国生物医学文献数据库及Pubmed、Cochrane Library、Embase数据库的所有相关文献,检索时限为建库至2022年9月1日。检索采用主题词与自由词相结合的方式,中文检索词包括“替加环素”“鲍曼不动杆菌”“头孢哌酮/舒巴坦钠”“颅内感染”,英文检索词包括主题词“Tigecycline”“Acinetobacterbaumannii”“Central Nervous System Infections”“Cefoperazone”。

1.3文献筛选、资料提取及质量评价 由2位研究者独立筛选文献、提取资料,并按照纳入和排除的标准进行交叉核对。如遇分歧,则咨询第三方协助判断和抉择。提取资料包括:第一作者姓名、文献发表年份、研究类型、患者年龄、样本量、干预措施及结局指标等相关信息。纳入研究的质量采用Cochrane偏倚风险评估工具评价。

1.4统计学方法 采用Revman5.4版软件进行Meta分析。连续性变量采用均数差(MD)、二分类变量采用优势比(OR)为效应分析统计量,各效应量均计算其95%置信区间(CI)及P值。各研究结果间异质性采用χ2检验(α=0.1)并结合I2定量判断异质性大小,若I2<50%,且P>0.1,则异质性检测结果可接受,采用固定效应模型;若P≤0.1,I2≥50%,则存在异质性,对异质性来源进行分析,排除明显临床异质性后采用随机效应模型。结果的稳定性采用敏感性分析判断。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献筛选流程及纳入研究的基本特征 计算机初筛共检出相关文献184篇,因重复被省略91篇,经逐层筛选,共纳入文献4篇[13-16],文献筛选流程及结果见图1。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程

2.2纳入文献结局指标Meta分析

2.2.1治愈率 共纳入RCT 3个[13-15]。经统计,治疗组和对照组治愈率分别为67.44%(58/86),54.65%(47/86),同质性检验P=0.84,I2=0%;固定效应模型分析提示差异无统计学意义[Z=1.78,OR=1.80,95%CI=(0.94,3.44)],结果见图2。

图2 两组治疗MDRAB/XDRAB中枢神经系统感染治愈率的Meta分析

2.2.2总有效率 共纳入RCT 4个[13-16]。经统计,治疗组和对照组总有效率分别为93.23%(124/133),76.87%(103/134),同质性检验P=0.86,I2=0%;固定效应模型分析提示联合疗法的总疗效可能优于单药疗法[Z=3.57,OR=4.30,95%CI=(1.93,9.58)],结果见图3。

图3 两组治疗MDRAB/XDRAB中枢神经系统感染总有效率的Meta分析

2.2.3细菌清除率 共纳入RCT 4个[13-16]。经统计,治疗组和对照组细菌清除率分别为90.98%(121/133)和70.68%(94/133),同质性检验P=0.94,I2=0%;固定效应模型分析提示联合疗法对于脑脊液细菌的清除有更好的效果[Z=4.01,OR=4.20,95%CI=(2.08,8.48)],结果见图4。

图4 两组治疗MDRAB/XDRAB中枢神经系统感染细菌清除率的Meta分析

2.2.4不良反应发生率 共纳入RCT 3个[13-15]。经统计,治疗组和对照组不良反应发生率分别为3.49%(3/86)和16.28%(14/86),同质性检验P=0.98,I2=0%;固定效应模型分析提示,联合疗法比单药治疗产生的不良反应更少[Z=2.57,OR=0.19,95%CI=(0.05,0.67)],结果见图5。

图5 两组治疗MDRAB/XDRAB中枢神经系统感染不良反应发生率的Meta分析

2.3偏倚风险 纳入研究的质量评价结果见表2。所纳入的4项RCT研究的质量均较低。

表2 纳入研究方法的质量评估

3 讨论

文献报道,AB对被测药物的耐药率>70%,且重症监护室来源AB的耐药率更高;AB对碳青霉烯类抗菌药的耐药率约70%,对替加环素耐药率约11%[17]。因抗菌药物的滥用,MDRAB/XDRAB的比例上升[4,18-19],临床上对AB感染的治疗较为困难,对AB所致中枢神经系统感染的治疗更为困难。临床上治疗MDRAB/XDRAB常用的药物有替加环素、头孢哌酮/舒巴坦钠及多粘菌素等[18]。替加环素是一类甘氨环素类抗菌药,对几乎所有革兰阳性、革兰阴性(变形杆菌属和铜绿假单胞菌除外)、非典型、厌氧以及MDR病原体具有广谱活性[19]。肠外形式的替加环素已批准用于成人的复杂皮肤和皮肤结构感染(不包括糖尿病足部感染)、复杂性腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎[19],但替加环素一般不推荐单独应用于颅内感染,国内外相关研究及病例报道也较为少见。舒巴坦是一种可以通过与不动杆菌中的青霉素结合蛋白-2结合而直接发挥杀菌活性的半合成β-内酰胺酶抑制剂;头孢哌酮/舒巴坦钠可作为治疗AB感染的推荐药物[20]。多粘菌素的肾毒性和神经毒性较大,不良反应发生率很高,常作为MDRAB/XDRAB难治性感染的最后防线[21]。在临床工作中,采取2种或以上抗菌药物应用常更有效[12],报道多见联用替加环素、多粘菌素等可显著增加疗效。《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制:中国专家共识》[22]均指出替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦钠可用于XDRAB的治疗。

中枢系统感染是开颅手术的严重并发症[23],由于患者手术后免疫力低下、血-脑屏障破坏、侵袭性操作等原因,手术后中枢系统感染的发生率约6.8%[5,24],中枢系统感染在我国AB感染中占比约为13.5%[17]。替加环素的神经系统不良反应较少[19,25],但因其血-脑屏障透过率较低[19],不推荐应用于常规中枢系统感染。由于神经外科手术损害了脑的外周组织和血-脑屏障,显著增加手术后感染发生率[26],同时药物透过率也会增加,为颅内感染治疗提供了更多的方案选择。LENGERKE等[27]研究发现,脑膜炎有助于血-脑屏障对替加环素的渗透。报道显示,对于手术后MDRAB/XDRAB中枢神经系统感染患者应用替加环素有较好的疗效[28-29]。因此,《神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识》(2021版)[30]强烈推荐替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦钠可应用于MDRAB/XDRAB中枢神经系统感染的治疗;对于替加环素建议静脉联合鞘内或脑室内注射给药,但鞘内/脑室内给药为有创操作,造成二次感染、出血等风险较大,不如静脉给药安全。

鉴于以上推荐均为低等级证据,本研究检索现有RCT研究,通过Meta分析进一步探讨其可信度。结果显示,联合疗法的总有效率、脑脊液细菌清除率均明显高于单药治疗,总的不良反应发生率较低。表明替加环素联合应用头孢哌酮/舒巴坦钠的临床疗效优于单药应用,且总体不良反应较少。但是联合疗法对于疾病治愈率的提升并不明显,这可能是因为MDRAB/XDRAB中枢神经系统感染患者一般病情较重,且患者全身状态较差,目前的药物作用限制大,药物治疗只能部分改善患者病情,但无法达到治愈标准,仍需要更多的研究,以开发新的药物。

本研究具有一定的局限性。首先,所纳入研究文献仅有RCT研究4项,且均为国内的报道,病例数较少,而国外相关研究仅有少数病例报道,无系统性研究,不符合本研究纳入标准,故未纳入本研究。这可能是因为在国外,美国食品药品管理局(FDA)批准替加环素的适应证不包括中枢神经系统感染,应用于MDRAB/XDRAB中枢系统感染时存在超说明书用药的情况,相关的大型随机临床试验施行较为困难,而国内虽有相关专家共识推荐替加环素可应用于MDRAB/XDRAB中枢系统感染,但证据等级较低,导致应用该治疗方案者较少,相关病例研究少,这有可能导致对于替加环素联合应用方案疗效的过高估计。其次,所纳入4项RCT研究质量均不高,均未对双盲法相关内容进行详细描述,其中1项研究[20]未对随机方法进行描述,且4项研究的给药剂量及维持时间不尽相同,其中1项研究替加环素给药持续维持较大剂量(替加环素100 mg,每12 h给药1次,持续30 d)[18],而另1项研究的头孢哌酮/舒巴坦钠维持剂量(头孢哌酮/舒巴坦钠3 g,每天给药1次,每次给药1.5 g,持续21 d)明显小于其他研究[21]。给药剂量不同对于药物的安全性和有效性有较大的影响,且没有记录给药过程中药物的血液和脑脊液浓度,这对于联合方案的安全和有效剂量的评估造成了一定的困难,从而影响本研究的质量,故尚需要大样本、多中心RCT研究进一步证实。此外,由于抗菌药物敏感性及耐药性存在一定的时效性[12],所以仅建议5年内(2023—2028年)MDRAB/XDRAB中枢神经系统感染治疗应用替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦钠。