肾功能亢进患者美罗培南药动学/药效学达标情况及谷浓度影响因素*

陈沈珏,李昕,伍敏益,刘丽华,何鑫,李美云

(1.长沙市第三医院药学部,长沙 410015;2.长沙市抗菌药物临床应用研究所,长沙 410015;3.长沙市第三医院重症医学科,长沙 410015)

肾功能亢进(augmented renal clearance,ARC)是指患者肾小球滤过率增加,对循环溶质的清除能力增加,定义为肌酐清除率(creatinine clearance ratecrea-tinine,Ccr)≥130 mL·min-1[1]。ARC状态下,经肾排泄的药物清除率增加,药物半衰期(t1/2)缩短,峰浓度(Cmax)降低、血药浓度-时间曲线下面积(area under receiver operating characteristics curve,AUC)变小,尤其是时间依赖性和浓度依赖性的抗菌药物,影响更为明显。这些药动学(pharmacokinetics,PK)的改变将使抗菌药物浓度偏低,导致治疗失败,并诱导细菌耐药产生[2]。美罗培南是人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素,主要经肾排泄,ARC对美罗培南的影响较大。国外研究表明,ARC患者美罗培南达标率低[3],如何为ARC患者制订最优给药方案是目前临床面临的问题之一。目前国内鲜有针对ARC患者使用美罗培南进行分析。本研究基于治疗药物监测回顾性分析ARC患者美罗培南的PK/药效学(pharmacodynamics,PD)达标情况及谷浓度的影响因素,为ARC患者美罗培南的合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象 采用回顾性研究,选取2018年1月—2021年12月在某院重症监护室使用美罗培南并监测其血药浓度的ARC患者。本研究已获得医院伦理委员会的批准,批件号:CS3-KY-2021EC-025。纳入标准:①年龄≥18岁;②用药前3 d测定肾功能,根据Cockcroft-Gault公式计算Ccr≥130 mL·min-1;③使用了美罗培南治疗,并在至少用药3剂后测定了美罗培南的谷浓度。排除标准:①妊娠期、哺乳期妇女;②血药浓度不准确(如采血时间点错误、未采集谷浓度、合并了影响美罗培南浓度的药物等);③缺乏生化指标及肾功能指标的患者。

1.2药物浓度测定 至少第4剂给药前30 min采血,采用高效液相色谱法测定美罗培南浓度,检测条件参照邓阳等[4]报道的方法。有谷浓度结果的即取测定的值为谷浓度结果,如测定结果为低于检测值下限取谷浓度为0。

1.3资料收集 采用统一的表格收集患者信息,包括:①一般情况:年龄、性别、体质量等;②用药情况:生产公司、用药剂量、频次、持续输注时间、采样时间等;③生化检查:血清肌酐(serum creatinine,SCr)、清蛋白(albumin,ALB)等。

1.4最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)设定及PK/PD参数计算 细菌培养为阳性的患者,根据药敏试验报告确定:①药敏试验报告单中报告了美罗培南具体MIC值,取该值为确定的MIC;②药敏试验报告单中仅有美罗培南的MIC范围:对于敏感细菌,取MIC范围的上限值(如药敏试验报告单中显示美罗培南敏感,且MIC值为≤1 μg·mL-1,则MIC取1 μg·mL-1);对于耐药菌株,取MIC范围的下限值(如药敏试验报告单中显示美罗培南耐药,且MIC值为>16 μg·mL-1,则MIC取16 μg·mL-1)细菌培养结果为阴性或未行培养的患者,以临床与实验室标准协会中美罗培南的敏感性折点2 μg·mL-1为确定MIC值。

2 结果

2.1一般情况 共纳入患者58例,其中男35例,女23例;年龄(61.01±18.89)岁,体质量(58.60±8.87) kg,SCr(32.83±10.19) μmol·L-1。感染类型分别为肺部感染(54例);肠道感染(2例);其他(2例)。病原学检查结果分别为鲍曼不动杆菌(10例);肺炎克雷伯菌(6例);大肠埃希菌(3例);铜绿假单胞菌(2例);流血嗜血杆菌(1例);培养阴性(36例)。美罗培南生产厂家分别为石药集团欧意药业有限公司,批准文号:H20065284(22例)、重庆圣华曦药业股份有限公司,批准文号:H20153252(17例)、珠海联邦制药厂,批准文号:H20113179(19例)。给药方案分别为0.5 g、q12h(1例),0.5 g、q8h(20例),1 g、q12h(2例),1 g、q8h(29例),1.5 g、 q8h(3例),2 g、q8h(3例)。输注时间分别为1 h(35例)、2 h(19例)、3 h(2例)、4 h(2例)。

2.2谷浓度及PK/PD达标情况 58例患者有9例在定量下限,58例患者谷浓度范围0～6.82 μg· mL-1,平均值1.35[0.23,1.86] μg· mL-1,100%fT>MIC的达标率为20.69%。不同剂量下的谷浓度范围、25%分位值(P25)、中位数(P50)、75%分位值(P75)见表1。

表1 不同剂量下美罗培南的谷浓度

2.3不同日剂量的PK/PD达标率比较 结合说明书,美罗培南推荐最大日剂量为3 g·d-1;据文献报道[5],ARC患者需要≥3 g·d-1的剂量,以达最佳PK/PD靶值,故将所有患者分为≥3 g·d-1和<3 g·d-12组。结果表明,日剂量≥3 g·d-1组35例,达标11例,达标率31.43%;日剂量<3 g·d-1组23例,达标2例,达标率8.70%(χ2=4.125,P<0.05)。

2.4不同MIC值的PK/PD达标率比较 不同MIC值的谷浓度达标率比较,MIC=0.5 μg·mL-1组和MIC=1 μg·mL-1组比较差异无统计学意义,其余各组比较差异均有统计学意义,见表2。

表2 不同MIC值的PK/PD达标率

2.5影响ARC患者美罗培南谷浓度的多因素分析 将年龄、性别、生产公司、体质量、Ccr、ALB、日剂量、输注时间等因素通过多重线性回归,分析影响美罗培南浓度的独立危险因素。结果表明,日剂量是影响ARC患者美罗培南浓度的独立危险因素(P=0.045),美罗培南的谷浓度随着日剂量的增大而增大,见表3。

表3 美罗培南谷浓度影响因素多重线性回归分析

3 讨论

美罗培南为碳青霉烯类抗菌药物,是治疗耐药革兰阴性菌感染的主要药物之一。美罗培南为时间依赖性抗菌药物,其PK/PD参数游离药物浓度大于最低抑菌浓度的时间(%T>MIC)与其临床疗效密切相关[6]。共识推荐%T>(40%～50%)×MIC可获得较好疗效,对于多重耐药菌和重症感染%T>MIC越高越好,甚至可达T%>(4～5)×MIC[6]。美罗培南是亲水性小分子物质,蛋白结合率约2%,60%～80%的美罗培南以原型经肾排泄[7]。美罗培南的清除率范围 125～176 mL·min-1,这种变异主要与Ccr变化有关[8]。ARC患者由于肾脏清除能力增强,使得美罗培南t1/2缩短,峰浓度(Cmax)降低、AUC变小,最终导致浓度降低,治疗失败。CARLIER等[3]发现,使用美罗培南无法达到100%fT>MIC的PK/PD靶值的重症感染患者中,80%为ARC患者,进一步分析发现ARC是美罗培南PK/PD靶值不达标的独立危险因素。HUTTNER 等[9]发现使用β-内酰胺类(亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦或头孢他啶)治疗的ARC患者中,20%的患者谷浓度低于定量下限,71%患者谷浓度低于亚阈值,ARC患者药物浓度低于定量下限发生风险增加3倍。本文中有9例(15.5%)患者低于定量下限,100%fT>MIC的达标率仅为20.69%,计算不同MIC下的达标率,即便MIC=1 μg· mL-1时,达标率也仅有48.27%。然而临床上ARC现象普遍被忽视,调查研究显示,仅有30.5%的药师调整美罗培南的给药剂量[10]。因此,优化ARC患者的美罗培南的给药方案十分必要。

对于非ARC患者,经常采用延长输注时间来提高美罗培南的PK/PD达标率。有研究者探索了延长输注对ARC患者美罗培南的影响。CARLIER等[3]比较了2个不同的给药方案(1 g,q8h,输注30 minvs.3 h)美罗培南PK/PD达标率,结果表明延长输注时间能提高 94%的非ARC患者的%fT>MIC 的达标率,而对于ARC患者,仅61%患者得到改善,提示ARC患者单纯延长输注时间治疗失败风险仍较高。RAZZAZZADEH等[11]比较了不同给药方案(1 g,q8h,输注3 h;1 g,q8h,输注6 h)的PK/PD达标率,50%fT>MIC的分别为13%、100%,延长输注时间明显提高了美罗培南的PK/PD达标率。ESTEVE-PITARCH等[12]采用先1 g后3 g,q24 h(输注24 h)的给药方案下,ARC患者也能达理想的PK/PD达标率。以上研究结果存在差异的原因可能与延长输注的时长不同有关,提示延长足够的输注时间可以提高美罗培南的PK/PD达标率。本研究表明输注时间不是影响美罗培南谷浓度的独立危险因素,可能与本文大部分患者输注时间为1 h有关及输注时间不够长有关。除延长输注时间外,提高给药剂量是提高浓度的另一重要方式。本研究结果表明,剂量是影响美罗培南谷浓度的独立危险因素,剂量≥3 g·d-1的患者PK/PD达标率显著高于剂量<3 g·d-1的患者。本研究中美罗培南平均谷浓度为1.35 μg· mL-1,而鲁虹等[13]报道为2.1～3.1 μg· mL-1,较本文高,原因是其研究人群中使用的剂量为1.0 g、q8h,而本研究中有23例日剂量<3 g·d-1,两项研究对比显示,提高剂量可以提高ARC患者的谷浓度。TAMATSUKURI等[14]研究表明,对于Ccr为 130～250 mL·min-1的患者,采用2 g、 q8h持续输注3 h的给药方案可使PK/PD达标率达90%。本研究中有3例使用2 g、 q8h的患者,但仅有1例达PK/PD靶值,达标的1例输注时间2 h,未达标的2例则采取的是输注1 h的方案。文献[15-16]个案报道提示,2 g、q8h的给药方案并不能使美罗培达有效治疗浓度,需要上调美罗培南的剂量至 8 g·d-1甚至12 g·d-1才有可能达到治疗浓度。总体而言,由于目前美罗培南在ARC患者中的研究较少,ARC患者的最佳给药方案尚无定论。但基于已有的研究,可以明确的是ARC患者需要大剂量美罗培南,同时需要延长输注时间才可能达有效治疗浓度。ARC患者具体的给药方案仍需进行大量研究探索。

综上所述,ARC患者美罗培南PK/PD达标率较低,ARC患者剂量不足的情况较多,临床应尽早识别ARC,尽快进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM),根据TDM结果和患者肾功能状态优化给药方案。