基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂血液毒性真实世界研究*

董俊丽,宋海斌,张韶辉,郭珩

(武汉市第一医院 1.药学部;2.肿瘤科,武汉 430022)

世界卫生组织国际癌症研究署发布的2020年全球癌症负担数据显示,乳腺癌新发病例高达226万例,成为全球第一大癌症[1]。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,>70%的乳腺癌患者为激素受体(hormone receptor,HR)阳性,内分泌治疗是大多数HR阳性乳腺癌患者的优先治疗策略[2]。自首个周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂哌柏西利于2015年获美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准,CDK4/6抑制剂分子靶向药物的应用改变了HR阳性和人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor recptor 2,HER2)阴性乳腺癌患者的治疗模式,患者生存获得突破性改善[3-4]。

已批准上市的CDK4/6抑制剂代表药物包括哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利。阿贝西利和哌柏西利分别于2021年3月8日和2022年7月31日获得中国国家药品监督管理局批准上市。目前,CDK4/6抑制剂上市后的不良反应报道大多来自病例和临床队列或病例对照研究[5-7],缺乏对真实世界的大样本不良反应的系统性研究。CDK4/6抑制剂常见不良反应包括血液毒性和消化系统毒性[8],而血液毒性往往是导致暂停用药、治疗中止甚至严重感染和死亡的重要原因,不同CDK4/6抑制剂致血液毒性不良反应的差异尚不清楚。笔者通过挖掘和分析FDA的不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)中关于CDK4/6抑制剂导致血液毒性的不良反应数据,以期为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1数据来源 根据首个CDK4/6抑制剂获批上市时间,收集整理了2015年第一季度至2022年第一季度FAERS数据库中不良事件信息。数据库有7个子集:DEMO(患者信息)、DRUG(药品)、INDI(适应证)、OUTC(结局)、REAC(不良反应)、THER(用药时间)、RPSR(报告国家),多个子表之间通过primaryid字段进行链接分析。本文使用的数据处理和分析软件包括Postgresql 10.11,python 3.7。

1.2数据处理 由于FEARS数据库可以由医疗机构、制药商、个体患者等进行上报,存在多个版本的重复病例以及非标准化数据。因此,在分析数据前需对报告病例重复数据删除和药品名称标准化。

插补:对DEMO表格4个关键字段(事件日期、年龄、性别、报告国家)进行插补。去重:对DEMO表进行去重,①删除caseid相同的既往版本,保留最新版本的报告;②6个关键字段(事件日期、年龄、性别、报告国家、药物名称列表、不良反应列表)相同时,保留最新版本的报告。标准化:去重后DEMO表分别与DRUG、INDI及REAC表格进行关联[9]。利用OHDSI词汇表5.0(包含RxNorm临床药品标准命名术语表、Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA 25.0《国际医学用语词典》)将DRUG、INDI、REAC表格中数据标准化。并且根据MedDRA术语集25.0中的系统器官分类(system organ class,SOC)和首选术语(preferred terms,PT)对数据库中AEs报告进行分类和描述。分别限定目标药物CDK4/6抑制剂的通用名和商品名(表1),得到目标药物为首要怀疑(primary suspect,PS)药物的报告。

表1 CDK4/6抑制剂检索词

1.3信号检测方法 采用报告比值比法(reporting odds ratio,ROR)及比例报告法(proportional reporting ratio,PRR)挖掘数据,计算公式:

当目标药物AE报告数a≥3且ROR、PRR的95%CI下限>1,表明目标药物和目标不良反应之间的相关性存在统计学意义。ROR、PRR值越大,95%CI下限数值越大,说明目标药物与目标不良反应之间的统计学联系越强[10]。

2 结果

2.1AE报告基本特征 共提取AE报告10 292 490份,经数据清洗得到CDK4/6抑制剂相关性不良反应报告64 795份。其中血液毒性报告7 872份,包括哌柏西利6 322份(80.31%)、阿贝西利341份(4.33%)和瑞博西利1 209份(15.36%)。中位年龄65岁(IQR为56～73),报告主要来自美国(65.71%),其次是日本(5.17%)和德国(3.86%)。34.2%报告是由医师提交,报告中位时间为31 d(IQR为14～125),血液毒性多见于乳腺癌患者(66.76%)。严重转归事件中报告数最多的是住院(15.58%),血液毒性相关的死亡报告比例为6.01%。2015年1月—2021年12月,CDK4/6抑制剂血液相关毒性的报告明显增加,报告的临床特征见表2。

表2 FAERS数据库中CDK4/6抑制剂相关血液毒性报告的临床特征

2.2基于SOC系统的CDK4/6抑制剂血液毒性的信号值 检索SOC系统中3种CDK4/6抑制剂血液及淋巴系统疾病(blood and lymphatic system disorders)信号值,几乎所有CDK4/6抑制剂的血液毒性都有较高的报告比例。CDK4/6抑制剂相关的血液毒性以哌柏西利(80.31%,ROR3.08,PRR2.83)为主,其次为瑞博西利(15.36%,ROR4.26,PRR3.73)。阿贝西利报告比例最低(4.3%,ROR1.42,PRR1.4),见表3。

续表2 FAERS数据库中CDK4/6抑制剂相关血液毒性报告的临床特征

表3 CDK4/6抑制剂相关血液毒性的信号值

2.3基于PT首选术语的CDK4/6抑制剂血液毒性信号强度 不同CDK4/6抑制剂检出特定的血液毒性相关AEs,阳性信号详见表4。中性粒细胞减少和贫血是CDK4/6抑制剂最常见的血液毒性AEs。对比各CDK4/6抑制剂血液毒性不良事件信号强度,与哌柏西利关联强度较大的有骨髓衰竭、中性粒细胞减少和淋巴水肿;与阿贝西利关联强度较大的有癌性淋巴管炎、骨髓抑制和中性粒细胞减少;与瑞博西利关联强度较大的有红细胞大小不均、淋巴结转移和中性粒细胞减少。

表4 FAERS数据库中CDK4/6抑制剂血液毒性报告的首选术语水平的信号强度

2.4CDK4/6抑制剂血液毒性出现时间和死亡报告比例 各CDK4/6抑制剂出现血液毒性的时间见表5。哌柏西利与阿贝西利、瑞博西利差异有统计学意义(P<0.01),哌柏西利中位时间为35 d(IQR 14～147),阿贝西利31 d(IQR 14～116),瑞博西利27 d(IQR 14～84)。在CDK4/6抑制剂相关死亡报道中,阿贝西利血液毒性致死亡报告数占比最高(14.08%,341例中48例死亡),其次是瑞博西利(10.5%,1 209例中127例死亡),报告数占比最低的是哌柏西利(6.26%,6 322例中396例死亡),各CDK4/6抑制剂血液毒性致死亡报告例数占比和致死例数见图1。

表5 CDK4/6抑制剂血液毒性不同时间段的报告例数及占比

3 讨论

CDK4/6抑制剂是一类细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,目前国内外使用的CDK4/6抑制剂主要为哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利。临床常见不良反应包括骨髓抑制、消化道不良反应、肝功能异常等。临床研究显示,CDK4/6抑制剂在使肿瘤患者生存明显获益的同时,也会显著提高器官系统毒性风险[11],如血液系统毒性。虽然CDK4/6抑制剂具有相同的作用机制,但由于药物对CDK4和6具有不同的半抑制浓度,从而导致毒性谱的差异[12-13]。大多数临床研究仅对CDK4/6抑制剂不良事件进行简单描述[3,7,14],而缺乏不同药物之间严重不良反应的对比研究。本研究是一项基于FAERS数据库对CDK4/6抑制剂上市后的血液相关性AEs真实世界的药物警戒研究,以帮助临床充分了解不同CDK4/6抑制剂血液毒性指标,降低潜在的用药风险。

本研究纳入与CDK4/6抑制剂相关血液系统毒性病例报告7 872例。报告例数逐年增加,可能主要因为CDK4/6抑制剂的临床广泛应用,以及医疗人员对上市后药物安全监管的意识增强。CDK4/6抑制剂相关AEs主要发生在女性(88.95%),与乳腺癌的适应证(66.76%)一致[15]。大多数CDK4/6抑制剂血液毒性AEs病例收集来自美国(9.11%,5 173/56 757),不同种族与CDK4/6抑制剂致血液毒性不良事件发生率的关系尚不清楚。日本(33.94%,407/1 199)报告血液毒性AEs比例较高,提示亚洲人群需更加重视CDK4/6抑制剂引起的血液毒性的风险。在临床实践中监测血液毒性至关重要,如果血液毒性持续存在,则可能需要暂停用药直至毒性消除[16]。

CDK4/6抑制剂引起的最常见的血液毒性是中性粒细胞减少和贫血。CDK6是造血前体的关键调节因子,CDK4/6抑制剂致血液毒性可能与靶向CDK6相关[17-18]。在报告比例中,哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(117/341,34.31%)更高。一项Meta分析也显示,哌柏西利和瑞博西利组较阿贝西利中性粒细胞减少发生率更高[13]。与导致细胞凋亡的细胞毒性化疗不同,CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期导致中性粒细胞减少,而这种阻滞作用是可逆的[19]。因此,哌柏西利和瑞博西利药品说明书规定应连续使用21 d,休息7 d以恢复造血细胞。而阿贝西利可以连续服用,可能与更高的CDK4/CDK6亲和比相关[20]。在数据挖掘中,发现了药物说明书中未提及的重要的AEs主要集中在淋巴系统,如淋巴水肿、癌性淋巴管炎,提示CDK4/6抑制剂可能存在淋巴系统毒性,需进一步研究排除疾病进展所致的影响。

本研究表明,CDK4/6抑制剂致血液毒性主要发生在药物开始使用后60 d内(1 630/2 635,61.86%),中位发生时间为31 d。不同CDk4/6抑制剂之间存在明显差异,哌柏西利中位发生时间最长,且用药90 d后仍有32.9%血液毒性AEs。CDK4/6抑制剂致血液毒性倾向于在治疗开始后的早期发生,提示临床在治疗开始的前1～2个月关注血液毒性的发生。结合指南[21],推荐哌柏西利和瑞博西利在开始治疗后的前2个周期,每2周进行1次全血细胞计数。在每个周期第1天,保证中性粒细胞绝对值≥1.0×109·L-1。对CDK4/6抑制剂相关血液毒性导致死亡的风险进行了研究,571例(7.25%)的结局为死亡。值得注意的是,尽管阿贝西利致血液毒性报告最少,但死亡率最高(48/341,14.08%)。48例死亡病例中,有11例(22.92%)报告显示血液毒性为贫血,提示需警惕阿贝西利致贫血后的风险。虽然死亡可能由疾病进展或其他原因引起的,但在本研究中,死亡的病例也出现了血液毒性,且死亡与CDK4/6抑制剂差异有统计学意义。

虽然本研究使用的FAERS数据库样本量大、覆盖人群广,但仍存在一定的局限性。FAERS数据库是一个自发报告系统,可能存在错报、重复报告和不规范等情况,难以考虑混杂因素如剂量、使用时间、合并症、药物组合和其他可能影响血液毒性发生的因素。本研究只关注了血液毒性,CDK4/6抑制剂与其他系统器官类别之间的深层关系仍未知。ROR和PRR表明药物与ADR有统计相关性,还需更多研究进一步验证。