中药联合利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮1例

于 涓 赵 莉

（大连市皮肤病医院中医皮肤科，辽宁 大连 116000）

天疱疮是一种临床常见的自身免疫性大疱性皮肤病，寻常型天疱疮是其中病情较重的类型，治疗困难，临床常使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，疗程较长，通常需2～3年，且不良反应明显。近年来，使用利妥昔单抗（Rituximab，RTX）治疗寻常型天疱疮取得较好效果，但该药临床上常出现感染等不良反应。本例患者因惧怕糖皮质激素和免疫抑制剂的不良反应，选用中药联合利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮，取得了良好效果，同时患者体质得到了改善，感染发生可能性降低。

1 验案举隅

唐某，女，65 岁。因“周身红斑、水疱、糜烂伴痒1 月余”于2021 年11 月29 日入院。曾于当地医院就诊，诊断为“湿疹”，外用激素类药膏，未见明显好转，周身糜烂面持续增多。既往史：2型糖尿病病史9年，目前血糖控制略高于正常值。查体：一般体格检查未见异常。皮肤科情况：头皮、额部、眼睑、躯干部可见黄豆至蚕豆大小红斑或糜烂面，部分糜烂面上可见黏着性黄白色鳞屑，部分红斑上可见绿豆至黄豆大小水疱，疱壁紧张、疱液清，尼氏征阳性；头皮糜烂面上可见脓性分泌物；胸背部分红斑、糜烂面融合；口腔黏膜可见数个绿豆大小溃疡。天疱疮疾病面积指数（PDAI）评分28分，日本天疱疮病情严重程度评分（JPDSS）15分。

入院检查：电解质检查示钾、钠、氯均正常，钙1.95 mmol/L；总胆固醇（TC）6.05 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL）3.8 mmol/L；空腹血糖（FBS）7.08 mmol/L；C反应蛋白（CRP）8.31 mg/L；桥粒芯蛋白1（DSG1）抗体免疫球蛋白G（IgG）135.04 RU/mL、桥粒芯蛋白3（DSG3）抗体免疫球蛋白G（IgG）103.64 RU/mL。创面细菌培养（头皮）：金黄色葡萄球菌。心电图示T波改变。胸部X线：主动脉迂曲，气管受压右偏，请结合临床。腹部彩超：轻度脂肪肝，左肾结石。组织病理：呈表皮松解性皮病改变，提示天疱疮可能，免疫荧光阴性。淋巴细胞亚群测定未见明显异常，血常规、便常规及大便隐血、肝功能、肾功能、心肌酶、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、红细胞沉降率（ESR）、抗“O”试验、类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）系列6项、免疫球蛋白、补体、甲丙肝抗体、乙肝五项、人免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）、快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）、梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TPHA）等检查均未见明显异常。

治疗经过：患者入院时皮疹痒痛，心烦焦虑，胃纳欠佳，眠浅易醒，便溏溲黄，舌暗红、有瘀斑、苔薄白，脉细弦。辨证：心火脾湿夹瘀证。疗法为凉血泻心、清脾除湿、活血化瘀，方用清脾除湿饮加减。组方：茯苓15 g，黄芩10 g，白术10 g，栀子6 g，生地黄15 g，茵陈6 g，枳壳10 g，泽泻10 g，淡竹叶6 g，麦冬10 g，灯心草3 g，甘草10 g，桃仁10 g，红花10 g，鸡血藤30 g。服用10 剂，日1 剂，水煎取汁280 mL，分早晚2 次服用，每次140 mL。周身皮损处以乳酸依沙吖啶溶液（大连市皮肤病医院院内制剂，辽药制字H20150824）湿敷，每日2次，每次15 min；乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液［华夏生生药业（北京）有限公司，国药准字H20163295，规格：每100 mL 含乳酸左氧氟沙星0.2 g（以左氧氟沙星计）和氯化钠0.9 g］静脉滴注0.5 g，每日1 次；卤米松乳膏（香港澳美制药厂，批准文号HC20181019）、红霉素眼膏（北京双吉制药有限公司，国药准字H11021270，规格：0.5%）于皮损处外用，每日2次。

患者因惧怕药物不良作用，拒绝使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。入院后，每天仍有新发红斑、水疱、糜烂面10余处，尼氏征持续阳性。充分告知患者利妥昔单抗不良反应，并签署利妥昔单抗知情同意书及超说明书用药说明书后，于12 月7 日予利妥昔单抗（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20080054）1000 mg 静脉滴注1 次，静脉滴注时全程心电监护。静脉滴注前，予苯海拉明注射液（遂成药业股份有限公司，国药准字H41021264，规格：1 mL∶20 mg）20 mg 肌肉注射、注射用地塞米松磷酸钠［马鞍山丰原制药有限公司，国药准字H20051747，规格：2 mg（按地塞米松磷酸钠计）］10 mg肌肉注射、对乙酰氨基酚片（安徽仁和药业有限公司，国药准字H34021673，规格：0.3 g）0.1 g 口服。1 d后复查：血常规、尿常规、电解质、肝肾功能均未见异常。白蛋白37 g/L；淋巴细胞亚群：总T 淋巴细胞百分比92.62%、辅助/诱导T 淋巴细胞百分比64.66%、总B淋巴细胞百分比0.06%、淋巴细胞计数1158/μL，B 淋巴细胞CD19 1/μL。用药后1 d 起，口服复方磺胺甲噁唑（上海新亚药业闵行有限公司，国药准字H31020387，规格：磺胺甲噁唑0.4 g，甲氧苄啶80 mg），每日1片。

出院时：患者眼睑糜烂面基本愈合，头皮、口腔糜烂面积较前无明显变化，头皮糜烂面分泌物较前减少，躯干四肢红斑颜色较前明显变淡、变暗，原有水疱大部分干涸结痂，前胸及背部每天仍有2～3个新发水疱，尼氏征阳性。

12 月21 日，患者再次入院，皮疹略有瘙痒。查体：头皮、面部、躯干、四肢可见黄豆至蚕豆大小红斑，部分红斑上可见黏着性痂皮，部分红斑上可见约数10个黄豆至蚕豆大小水疱、大疱，疱壁松弛、疱液清，尼氏征阳性；头皮部分水疱破溃、糜烂、大量痂屑，少许脓性分泌物；口腔颊黏膜可见两枚绿豆大糜烂面；眼部、外阴黏膜未累及，关节未累及。PDAI评分24分，JPDSS评分13分。

入院检查：DSG1 抗体IgG 测定135.73 RU/mL、DSG3 抗体IgG 测定79.685 RU/mL；FBS 7.14 mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1c）8.08%；淋巴细胞亚群测定：总B淋巴细胞百分比0.04%、B淋巴细胞CD19为1/μL。血脂4项：TC 为6.12 mmol/L、LDL 为3.64 mmol/L，补体C4 为0.77 g/L。彩超：轻度脂肪肝，左肾结石。创面细菌培养（头部、胸部）：金黄色葡萄球菌。心电图：偶发室性早搏，肺型P波，心率每分钟90次。降钙素原（PCT）、胸部X 线等检查均未见异常。再次入院时患者胃纳欠佳，口苦咽干，溲黄，苔黄白，脉沉弦，大便略干。辨证为肝气犯脾、脾虚湿蕴证，予以疏肝和胃、益气健脾、清热利湿，拟方如下：麸炒苍术30 g，麸炒白术30 g，茯苓30 g，黄芩10 g，栀子10 g，茵陈10 g，麸炒枳壳10 g，泽泻30 g，连翘15 g，生地黄20 g，麦冬15 g，甘草10 g，醋延胡索10 g，淡竹叶10 g，灯心草10 g，太子参10 g。服用10 剂，日1 剂，水煎取汁280 mL，分早晚2次服用，每次140 mL。再次予利妥昔单抗1000 mg静脉滴注1 次，乳酸依沙吖啶溶液、卤米松乳膏、呋喃西林膏（大连市皮肤病医院自制药）、红霉素眼膏等抗炎止痒、抗感染皮肤护理。

出院前复查：总T 淋巴细胞百分比87.82%、辅助/诱导T淋巴细胞百分比59.06%、总B淋巴细胞百分比0.02%、B 淋巴细胞CD19 为0/μL。血常规、肝肾功能、空腹血糖、电解质、心肌酶、PCT、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等检查基本正常。出院时周身红斑明显变淡、变暗，未见新生水疱、大疱，原有水疱均已干涸、结痂，黏着性痂屑基本脱落，头皮已无脓性分泌物，糜烂面基本愈合，颊黏膜糜烂面面积明显缩小。PDAI 评分8 分，JPDSS评分9分。

3 个月后随访，皮疹未复发，每月复查肺CT，血常规未见明显异常。

2 讨论

天疱疮是一种慢性、复发性，主要发生于皮肤及黏膜部位的大疱疾病，典型临床表现为外观正常的皮肤上发生疱壁薄、松弛易破的水疱或大疱，是一种自身免疫性疾病［1］。寻常型天疱疮是其中病情较重的类型，临床治疗困难，目前的主要治疗方式为应用糖皮质激素、免疫抑制剂，或二者联用，但存在治疗过程长（通常需要2～3 年）、药物减量缓慢（减量过程中非常容易病情复发）、不良反应发生率较高的问题，且严重不良反应可导致患者死亡，给临床治疗带来了很大困难。近年国内外有学者［2，3］使用利妥昔单抗联合短程小剂量激素作为天疱疮的一线治疗方案，效果明显优于传统激素，可更有效地清除DSG 特异性自身反应性B 细胞［4］。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，可与特异性B细胞跨膜抗原CD20 结合，引起B 细胞溶解的免疫反应，从而间接清除生成自身抗体的浆细胞［2］。

本例患者既往有糖尿病病史，患者及家属因惧怕药物不良反应，拒绝系统使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，故选用中药联合利妥昔单抗治疗。患者第一次注射利妥昔单抗后，B 细胞明显降低，其后仍维持较低水平。有学者［5］认为，长时间维持较低B细胞水平的患者复发率低，且B 细胞重建越晚，复发率越低，重建时间超过12 个月的患者复发率为10%。利妥昔单抗最重要的不良反应为感染，最常见的为肺部感染［6］，与其持续的低B细胞及T 细胞计数相关，常发生于用药后2～3 个月，重症肺部感染可导致患者死亡，常见于同时使用大量糖皮质激素和免疫抑制剂的患者［2］。国外有学者［3］统计，利妥昔单抗用作一线治疗时，患者发生感染概率较单用激素明显降低，如果将利妥昔单抗作为寻常型天疱疮的一线用药，肺部感染的比率会大大降低。治疗前应充分告知患者利妥昔单抗可能产生的不良反应，除了最常见的肺部感染以外，还有首次用药时的输液反应、造血系统抑制、心血管事件等，特别是第一次用药时，用药前应使用苯海拉明、糖皮质激素等药物预防输液反应和过敏反应的发生，同时应严格控制输注时间，密切监视患者生命体征，及时对症处理。还应告知患者，使用利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮为超说明书用药，做到患者知情同意。

寻常型天疱疮中医学又称为“浸淫疮”“赤火疮”“蜘蛛疮”等，多发于中老年人，病情重、病程长、愈后差，容易复发。中医辨证天疱疮多分为4 种证型：心火脾湿证、毒热炽盛证、气阴两伤证、脾虚湿盛证。中医认为寻常型天疱疮急性期以脾虚湿盛为本，湿热、毒热、血热为其标。根据“急则治其标”的原则，急性期治疗重点应放在清热除湿、凉血解毒上，又因“治病必求于本”，所以在治疗中又要立足于健脾益气；寻常型天疱疮在慢性期和后期，多因毒热或湿热耗伤气血，出现气阴两伤或脾虚的主证，故对此类患者应以养阴益气为主、佐以除湿解毒或清热解毒［7］。中西医结合治疗天疱疮有着独特的优势，以辨证论治为经纬，从病因病机着手，从整体出发，兼顾个体差异，在提高效果、缩短病程、降低病死率、减少复发率、预防不良作用方面，已取得了明显的成果。

本例患者第一次入院为寻常型天疱疮急性期，表现为皮疹痒痛、心烦焦虑、胃纳不佳、浅眠易醒、便溏溲黄，辨证为心火脾湿夹瘀证，治以凉血泻心、清脾除湿、活血化瘀，方用清脾除湿饮加减内服。茯苓、白术、泽泻健脾除湿；黄芩、麦冬、栀子、生地黄、灯心草、竹叶、生甘草泻心火除烦；茵陈、枳壳清化湿热；桃仁、红花、鸡血藤活血化瘀。经治疗，患者情绪稳定，睡眠质量提高，治疗信心增强。第二次入院时，患者已进入病情稳定期，属肝气犯脾、脾虚湿蕴证，以疏肝和胃、健脾利湿之法，调和脾胃、稳固脾气，扶正祛邪。疏肝和胃固脾胃之本，健脾以扶助正气，利湿以驱邪外出。方用麸炒苍术、麸炒白术、茯苓、泽泻健脾利湿；黄芩、栀子、茵陈、枳壳清热除湿；连翘清热解毒；延胡索疏肝理气；生地黄、麦冬、甘草、淡竹叶、灯心草清热除烦；太子参益气扶本。从整体上提高患者状态，增强患者体质，加强患者抗病能力，以达到“正气存内，邪不可干”的效果。笔者分别于治疗后3个月、6 个月随访，患者皮疹无复发，血常规、肺CT 未见异常，无其他不良反应，目前仍在随访中。