急性肺栓塞不同预后评分的临床效能评价分析

张昌志 陶禹至 余倩 邬勋平 刘维佳 韩婧

贵州省人民医院1呼吸与危重症医学科、贵州省呼吸疾病临床研究中心、国家卫生健康委员会肺脏免疫性疾病诊治重点实验室，3中心实验室 （贵阳 550002）；2吉林大学白求恩第一医院 （长春 130012）

急性肺栓塞（acute pulmonary embolism， APE）死亡率较高［1］，可靠的APE 预后评分对临床起到重要指导作用，且与患者预后密切相关［2］。目前，常用的APE 预后评分包括2019 年欧洲心脏病学会（european society of cardiology， ESC）指南［3］提出的预后评分（2019 年ESC 指南预后评分），其基于肺栓塞严重程度指数（Pulmonary Embolism Severity Index， PESI）、简化版PESI（simplified PESI，sPESI）［4］建立。2019 年ESC 指南预后评分相较于2014 年ESC 指南预后评分将更多患者划入高危，使这部分患者得到更合适的治疗方案，但患者短期预后并未得到显著改善［5］；2018 年《肺血栓栓塞诊治与预防指南》［6］提出危险分层评估量表，一项小样本研究［7］示2018 年中国指南预后评分预测APE 患者30 d 死亡AUC 仅0.491，劣于PESI/sPESI（AUC 均为0.650）。因此，2018 年中国指南预后评分效能有待进一步验证。本研究回顾性收集APE患者病例资料，对比上述两种预后评分30 d 全因死亡的预测效能并进行亚组分析，以期为APE预后危险分层及制定更优的治疗方案提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日于贵州省人民医院住院的923 例患者数据，该研究符合贵州省人民医院伦理学标准（伦理号：2022-75）。

1.1.1 纳入标准（1）CT 肺血管造影（computed tomographypulmonary angiogram，CTPA）、肺通气/灌注扫描、磁共振肺动脉造影（magnetic resonance pulmonary angiography， MRPA）或肺动脉造影确诊的APE；（2）根据sPESI、2019 年ESC 指南预后评分及2018 年中国指南预后评分收集所需信息；（3）所有患者短期结果数据完整；（4）年满18 周岁；（5）住院时间不短于48 h；（6）病程不超过3 个月。

1.1.2 排除标准（1）入院时即有重度肺动脉高压；（2）精神障碍不能配合检查；（3）合并有严重肝、肾功能衰竭；（4）慢性血栓栓塞性肺动脉高压；（5）诊断APE 后发生急性脑血管事故（14 d 内）。

1.2 终点事件及分组所有患者随访至确诊APE后第30 天，根据有无发生30 d 全因死亡分为死亡组及存活组，并根据性别、血氧饱和度及感染情况进行亚组分析。

1.3 资料收集、指标划分界值及定义

1.3.1 资料收集患者资料：性别、年龄、活动性恶性肿瘤［有局部或远端转移和（或）6 个月内接受过恶性肿瘤治疗］、慢性肺部疾病、高血压、糖尿病、心力衰竭、血压、心率、动脉血氧饱和度（saturation of arterial blood oxygen， SO2）、右心功能障碍（right ventricular dysfunction， RVD）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I， cTnI）、N 末端B 型利尿钠肽原（NT-proBNP）等病史及检查结果。

1.3.2 指标划分界值及定义cTnI ＞ 0.04 μg/L［8］、NT-proBNP ＞ 600 ng/L［3］视为该指标增高。RVD 诊断标准［6］：影像学证据包括超声心动图或CT 提示RVD，超声检查符合下述表现：（1）右心室扩张（右心室舒张末期内径/左心室舒张末期内径 ＞ 0.9 或1）；（2）右心室游离壁运动幅度减低；（3）三尖瓣反流增快；（4）三尖瓣环收缩期位移减低（＜ 17 mm）；CTPA 检查符合以下条件也可诊断RVD：四腔心层面右心室舒张末期内径/左心室舒张末期内径（right ventricle/left ventricle，RV/LV）比值＞ 0.9 或1（本研究定义RV/LV ＞ 0.9 为异常值）。感染人群：本试验为回顾性研究，涉及院内各个科室，通过收集待分析人群出院诊断是否包含感染性疾病及在本次住院过程中是否使用抗真菌、抗细菌、抗病毒等药物进行判断（预防性抗感染用药不计入内）。

1.4 统计学方法患者的人口统计学特征和临床特征以描述性统计学方法表示。采用SPSS（V20.0）软件对数据进行处理与整理。正态分布定量资料组以均数±标准差表示，组间比较采用两样本独立t检验，非正态分布定量资料以中位数（median，M）和四分位数间距（inter quartile range，IQR）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，定性资料采用例（%）表示，两组间资料比较采用χ2检验，不满足χ2检验条件的采用Mann-WhitneyU检验；通过绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve， ROC）并计算曲线下面积（area under the curve， AUC）评估两个指南预后评分效能，使用MedCalc（V12.1.4.0）软件计算各AUC 差异是否具有统计学意义（统计显著性由Delong′s test［9］确定）。净重分类指数（net reclassification index， NRI）用以评估两个不同评分对结局事件的危险分层能力差异［10］。使用R 软件（V3.6.3）survival 包、survIDINRI 包、PredictABEL 包计算NRI 及综合判别改善指数（integrated discrimination improvement，IDI）。各项检验以P＜ 0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般特征资料比较本研究共计纳入923 例患者，根据纳入排除标准排除297 例，最终纳入APE 成年住院患者626 例，其中发生全因死亡患者共29 例（4.6%）。患者一般特征如表1 所示，本研究中纳入患者包含322 例男性（51.44%），两组间性别差异无统计学意义（P＞ 0.05）；总体平均中位年龄65（52，74）岁；与存活组比较，死亡组的合并感染比例高、血压低、心率快、血氧饱和度低、cTnI、RV/LV 比值高（均P＜ 0.05）；比较两组间sPESI 显示死亡组评分≥1 分的患者比例更高（P＜ 0.05）。

表1 APE 患者一般特征Tab.1 The general characteristics of the patients with APE

2.2 2018 年中国指南与2019 年ESC 指南预后评分危险分层分布2018 年中国指南预后评分：低危组259 例，中危344 例（中低危312 例、中高危32 例），高危组23 例；中、高危组占总数比例为58.63%。2019 年ESC 指南：低危200 例，中危416例（中低危404 例、中高危12 例），高危组10 例，中、高危组占总数比例68.05%。两组组间进行比较，两个预后评分模型危险分层差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两个APE 预后评分模型危险分层分布Tab.2 Classification of pulmonary embolism severity of the two prognostic assessment tools in different groups 例（%）

2.3 2018 年中国指南预后评分与2019 年ESC 指南预后评分效能比较收集上述预后评分所需信息，以30 d 全因死亡为终点事件，使用两个评分对APE 患者进行评估，绘制ROC 曲线并计算AUC值。分析显示，两个预后评分均可预测APE 患者30 d 全因死亡，效能从高到低为2018 年中国指南预后评分［AUC = 0.782，P＜ 0.05］、2019 年ESC 指南预后评分［AUC = 0.749，P＜ 0.05］（图1、表3）。进一步比较两个评分AUC 之间差异，结果表明，2019 年ESC 指南预后评分与2018 年中国指南预后评分AUC差异无统计学意义（P= 0.406，表3）。

图1 各预后评估工具ROC 曲线Fig.1 The ROC for each prognostic assessment tool

表3 两个预后评估工具对APE 患者30 d 死亡预测效能Tab.3 Pretive efficacy of two prognostic assessment tool for 30-day death in patients with APE

2.4 2018 年中国指南预后评分与2019 年ESC 指南预后评分分层效能比较为更系统评估改良评分，使用R 语言计算了NRI［11］和IDI。结果显示（表4），2019 年ESC 指南预后评分较2018 年中国指南预后评分总体NRI 净提升44.4%（P＜ 0.05），将患者正确重分类至死亡组能力提升58.6%（P＜0.05），将患者正确重分类至生存组能力降低14.2%（P＞ 0.05），IDI 提高3.38%（P＜ 0.05）。

表4 APE 患者30 d 死亡净重分类改善（NRI）Tab.4 The NRI of 30-day death in patients with APE

2.5 2018 年中国指南预后评分与2019 年ESC 指南预后评分效能亚组分析对整个研究人群进行亚组分析（图2，表5）。结果显示2018 年中国指南预后评分与2019 年ESC 指南预后评分对不同性别及不同氧饱和度的APE 患者具有预测能力（均P＜ 0.05）；两个指南对合并感染人群预测能力稳定，AUC 值分别为0.749、0.772（P＜ 0.05）、对不合并感染患者预测能力欠佳，AUC 值分别为0.652、0.833（P＞ 0.05）。

图2 在不同亚组中比较两个预后评分效能Fig.2 Comparison of the two prognostic assessment tools predicted efficacy in different subgroups

表5 两个预后评估工具在不同亚组中对APE 患者30 d死亡预测效能Tab.5 Comparison of the two prognostic assessment tools predicted efficacy for 30-day death in the patients with APE in different subgroups

3 讨论

近年来尽管在APE 的诊断、治疗和预防方面不断取得进展，但其发病率及病死率仍较高［12-13］。及早对APE 患者进行危险分层、采取适当的干预措施及临床医师良好的指南依从性可显著改善患者的临床预后［14-15］。因此，选用可靠的预后评分模型极为重要。经AGREE Ⅱ整体质量评价，提出2018 年中国肺血栓栓塞症诊治与预防指南［6］与2019 年ESC 指南整体质量较好；但2018 年中国指南不少推荐意见基于国外研究证据［16］，关于其适用于中国人群的系统分析及在临床中实际30 d 死亡预测效能的相关报道较少。

本研究通过分析显示，对APE 患者30 d 死亡预测效能方面，2018 年中国指南AUC（0.782）较2019 年ESC 指南AUC 稍高（0.749），两者均与国外相关研究一致［6］（AUC 位于0.7 ～ 0.8 之间），但差异无统计学意义（P＞ 0.05），提示2018 年中国指南预后评分具有与2019 年ESC 指南预后评分相当的预后效能。两者预测效能AUC 值差异无统计学意义的原因可能为AUC 本身敏感性较低，AUC 是模型的总体衡量指标，没有针对特定分类阈值给出正确分类的比例，因此我们使用了风险重分类指标NRI/IDI［17］以更全面比较两个评分。通过比较发现，2019 年ESC 指南预后评分相较于2018 年中国指南预后评分正确重分类仅提高了44.4%、IDI提高3.38%，提示2019 年ESC 指南综合判别能力有所提升，但提升不明显；分析其原因可能是：2019 年ESC 指南预后评分中普遍通过计算sPESI进行分层，但sPESI 敏感度过高，易将低危患者误分为高危［18］；此外，sPESI 数据来源于欧美人群，不能排除存在人群偏倚。鉴于PESI/sPESI 的评估项目较多、临床运用尚存争议［19］，2018 年中国指南未将其纳入危险分层指标中，但仍具有与2019 年ESC 指南预后评分相当的预测效能。

由于不同亚组患者特征存在异质性，很难用单一模型预测所有类型患者预后。很多因素均可影响患者预后评分及结局，比如性别、感染、RVD、cTnI、PaO2/FiO2等［20-23］。为探索更适用于何种人群的评分，我们根据可能影响结局事件的因素（性别、感染、血氧饱和度）进行亚组分析。结果显示两个预后评分均可预测不同性别、不同血氧饱和度APE 患者的30 d 全因死亡，本次研究结果与早期研究结果相似，2008 年ESC 指南预后评分及2014 ESC 指南预后评分（使用特定性别生物标志物）均能预测不同性别患者的不良结局［20，24］。此外，两者对合并感染的APE 患者均具有更好的预测效能，在非感染亚组中预测能力欠佳。其原因可能是：本研究阳性结局事件较少，研究设计时样本量的估计是基于整个研究人群，在某些亚组内可能把握度不高；APE 临床表现及实验室检查易与感染混淆，不排除将阳性结局的非感染APE 患者误划入感染人群情况。本研究结果提示感染可能是影响APE 的预后因素之一，与既往研究［25-26］报道一致，均提示感染可能是APE 患者发生30 d死亡事件的独立预后因素，本课题组基于此，正展开相关研究以期进一步分析寻找有效生物标志物指导预后评估。

综上所述，2018 年中国指南预后评分和2019年ESC 指南预后评分均可较好预测APE 患者30 d死亡，且在合并感染APE 患者人群中效能可能更加稳定；此外，2018 年中国指南无需进行PESI/sPESI 评分，操作更简单、更具有客观性［27］，对于国内住院患者临床使用更方便。本研究进一步验证了在中国人群中采用2018 版中国指南预后评分具有与2019 年ESC 指南预后评分相当的预测效能，通过亚组分析发现感染可能影响分层结果及临床预后；本研究为一项单中心回顾性观察性研究，随访时间较短，且未分析治疗方案的不同对疾病预后的影响，未来可进行多中心、大样本的前瞻性或随机队列研究加以验证。设计未来的验证研究时可考虑融合更多APE 的生物标志物、影像学征象及治疗方法进行分类及预后预测研究，或对不同亚组构建具有较高预测能力的独立模型。