地奥司明对精索静脉高位结扎术后患者精液质量及性激素浓度的影响

王凯强 曹智 王尉 杨成林 杨悦 张惠芬 张小明

1广州中医药大学研究生院（广州510405）；2中国人民解放军南部战区总医院泌尿外科（广州510010）

精索静脉曲张（varicocele，VC）是阴囊内部静脉丛的异常迂曲、扩张。15%的正常男性和35% ～40%的男性不育患者存在VC［1］。研究表明VC 会影响患者的精子质量，部分患者血清中睾酮（testosterone， T）的浓度降低，促黄体激素（luteinizing hormone， LH）及促卵泡激素（follicular estrogen，FSH）浓度升高［2］。通过研究文献发现，VC 患者的精索静脉回流受阻，会引起睾丸缺血缺氧和温度升高，睾丸内的Sertoli 细胞、Leydig 细胞和精原细胞等会产生氧化应激，导致患者的精子质量和性激素水平异常［3］。手术治疗是目前对于VC 最有效的治疗办法。手术不仅改善患者的精子质量，还可以改善患者血清中T、LH 及FSH 的浓度［4-5］。然而部分VC 患者术后精液质量及性激素水平恢复不够理想［6-7］。地奥司明（diosmine， DS）不仅具有收缩血管，改善静脉淤滞的作用，还有抗炎、抗氧化等作用，临床上可用于对轻中度精索静脉曲张的治疗［8-10］。研究表明DS 可以改善大鼠的精液质量和激素水平［11-12］。本研究第一次分析了VC手术后药物治疗的效果，旨在探讨DS 对精索静脉高位结扎术后患者精液质量及血清性激素浓度的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象及纳入排除标准回顾性分析中国人民解放军南部战区总医院泌尿外科在2019 年1 月至2022 年1 月收治的200 例VC 患者的临床资料。所有患者均接受了腹腔镜精索静脉曲张高位结扎术。其中102 例患者术后没有服用改善精子质量的药物，作为对照组。另外98 例患者在术后有6 个月或更长时间的服药历史，作为研究组。本研究符合赫尔辛基宣言、医学伦理道德标准及我国的法律法规并且通过医院伦理委员会批准，患者或其家属知情同意。

纳入标准：（1）确诊为单纯左侧精索静脉曲张；（2）VC 达到Ⅱ度及以上；（3）患者有以下一项或者多项精液常规检查指标异常，如精子前向运动率＜ 32%，液化时间＞ 60 min，精子总活力＜ 40%等［13］；（4）研究组患者有明确的术后DS 服用史，且术后服用时间超过6 个月。（5）患者的手术方式为腹腔镜精索静脉高位结扎术；（6）术前、术后第3 个月和术后第6 个月复诊时的精液分析及血液性激素检查结果可查询。

排除标准：（1）研究组术后口服DS 不满6 个月患者；（2）术前有改善精液质量药物服用史，如迈之灵、及维生素E 等。

进行倾向性评分匹配 （propensity score matching，PSM）后，两组患者均为73 例。经过统计学分析发现，匹配前后的临床资料表明两组患者在年龄、体质量指数（BMI）、曲张程度及精液量等指标上差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表1 和2。

表1 对照组和研究组患者倾向性评分匹配后年龄、BMI、曲张程度等指标的比较Tab.1 Comparison of age， BMI， and degree of varicocele between the control group and the study group after propensity score matching±s

表1 对照组和研究组患者倾向性评分匹配后年龄、BMI、曲张程度等指标的比较Tab.1 Comparison of age， BMI， and degree of varicocele between the control group and the study group after propensity score matching±s

组别例数年龄（岁）BMI（kg/m2）匹配后对照组匹配后研究组t/χ2值P值73 73 26.56 ± 3.56 27.08 ± 3.39 0.906 0.367 21.20 ± 1.14 20.98 ± 1.32 1.077 0.283曲张程度（例）Ⅱ度30 31 0.028 0.867Ⅲ度43 42精液量（mL）4.02 ± 0.40 4.08 ± 0.42 0.792 0.429液化时间（min）36.82 ± 11.88 35.03 ± 11.12 0.942 0.348精子总数（对数）8.19 ± 0.25 8.19 ± 0.23 0.380 0.705精子总活力（%）39.96 ± 5.68 40.60 ± 5.72 0.684 0.495前向运动率（%）26.40 ± 3.00 26.32 ± 3.24 0.159 0.874

表2 对照组和研究组患者倾向性评分匹配后精子畸形率、睾酮等指标的比较Tab.2 Comparison of sperm abnormality rate， testosterone， and other indicators between the control group and the study group after propensity score matching of patients±s

表2 对照组和研究组患者倾向性评分匹配后精子畸形率、睾酮等指标的比较Tab.2 Comparison of sperm abnormality rate， testosterone， and other indicators between the control group and the study group after propensity score matching of patients±s

组别例数匹配后对照组匹配后研究组t/χ2值P值73 73精子畸形率（%）94.82 ± 8.90 96.60 ± 8.90 1.210 0.228精子DNA碎片指数（%）34.50 ± 5.43 35.55 ± 6.24 1.081 0.281精浆α-葡萄糖苷酶（U/L）35.30 ± 8.09 36.27 ± 8.23 1.492 0.137睾酮（nmol/L）5.38 ± 0.89 5.20 ± 0.95 0.717 0.475促黄体激素（IU/L）11.45 ± 2.61 11.86 ± 2.93 0.904 0.368促卵泡激素（IU/L）20.80 ± 3.31 21.42 ± 3.61 1.092 0.277垂体泌乳素（μg/L）10.68 ± 3.39 10.06 ± 3.70 1.049 0.296雌二醇（pmol/L）173.68 ± 49.95 168.92 ± 51.57 0.566 0.572

1.2 手术及药物腹腔镜下精索静脉高位结扎术步骤：于脐部正下方置入10 mm Trocar，在气腹压力12 ～ 14 mmHg 条件下，于麦氏点和反麦氏点置入5 mm Trocar。在内环口上方找到精索血管束，并在输精管与精索静脉交汇点上方约3 cm处切开后腹膜，仔细分离并辨别出精索内静脉，避开淋巴管及睾丸动脉，并予Hom-o-lok 结扎相应精索内静脉，进一步观察创面无出血，清点纱布及器械，取出腹腔镜及Trocar，逐层缝合腹壁切口［14］。

研究组术后开始服用地奥司明（南京正大天晴制药有限公司，国药准字：H20058471）剂量：1 片（450 mg）/次，2 次/d。

1.3 观察指标与评价标准患者在术前、术后第3 个月及后第6 个月进行精液常规及性激素检查：（1）精液质量分析：患者进行精液常规分析。对比精液量、精子总活力、前向运动率等指标，其中精液质量正常值：精液量：1.5 ～ 5 mL；液化时间：0 ～60 min；精子总数≥ 39 × 106/Ejac；精子总活力≥ 40%；前向运动率≥ 32%。（2）精浆α-葡萄糖苷酶分析及精子DNA 碎片指数（DFI）。（3）性激素：收集患者性激素6 项检测结果：T、LH、FSH、垂体泌乳素（prolactin，PRL）、雌二醇（estradiol，E2）进行检测。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0 软件分析数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示。前期资料患者的筛选，采用PSM 减少选择偏倚和组间差异，通过logistic 回归模型对患者的基本信息（年龄、BMI、精子总数、精子总活力、前向运动率等）进行变量赋值，匹配比例1∶1，选择最邻近匹配法，卡钳值为0.02；组间比较，计量资料采用两独立样本t检验；计数资料采用χ2检验。两组间总体比较采用重复测量检验；同一组内比较采用配对样本t检验。以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。由于精子总数的数值较大，因此将其对数转换值作为因变量。

2 结果

2.1 精液质量指标PSM 匹配后，两组患者术前相关精液指标，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。统计学分析显示，精索静脉结扎术后患者的精子总数、精子总活力、前向运动率均升高，精子畸形率及精子DNA 碎片指数均降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。术后服用DS 的研究组，其精子总活力及前向运动率指标升高优于对照组，精子畸形率及精子DNA 碎片指数降低优于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 倾向性评分匹配后两组患者组间精液质量情况对比Tab.3 Comparison of semen quality between the two groups of patients after propensity score matching ±s

表3 倾向性评分匹配后两组患者组间精液质量情况对比Tab.3 Comparison of semen quality between the two groups of patients after propensity score matching ±s

注：与同组术前比较，aP ＜ 0.05；在同一时间节点与对照组比较，bP ＜ 0.05

组别精液量（mL）术前4.02 ± 0.40 4.07 ± 0.42 0.003 0.957精子总数（对数）术前8.19 ± 0.25 8.19 ± 0.23 0.617 0.433前向运动率（%）术前26.40 ± 3.00 26.32 ± 3.24 14.402 0.000精子DNA碎片指数（DFI）术前34.50 ± 5.43 35.55 ± 6.24 11.057 0.001术后3个月4.08 ± 0.28 4.07 ± 0.27术后6个月4.08 ± 0.23 4.04 ± 0.22术后6个月36.19 ± 6.72 37.92 ± 6.21术后3个月35.75 ± 7.59 38.36 ± 6.91 a b匹配后对照组匹配后研究组F值P值组别术后3个月8.20 ± 0.19a 8.20 ± 0.20 a术后6个月8.21 ± 0.19 a 8.20 ± 0.19 a匹配后对照组匹配后研究组F值P值术后3个月48.43 ± 7.12 a 50.02 ± 7.40 a术后6个月55.48 ± 7.32 a 58.38 ± 7.34 a b组别术后6个月35.21 ± 4.23 a 37.37 ± 3.77 a b术后3个月29.34 ± 2.81 a 31.67 ± 2.98 a b匹配后对照组匹配后研究组F值P值术后3个月91.85 ± 8.55 a 89.07 ± 7.16 a b术后6个月81.62 ± 5.23 a 77.70 ± 3.71 a b组别匹配后对照组匹配后研究组F值P值术后3个月30.81 ± 4.67 a 28.92 ± 5.11 a b术后6个月26.68 ± 6.31 a 20.64 ± 5.29 a b液化时间（min）术前36.82 ± 11.88 35.03 ± 11.12 0.952 0.331精子总活力（%）术前39.96 ± 5.68 40.60 ± 5.72 4.444 0.037精子畸形率（%）术前94.82 ± 8.90 96.60 ± 8.90 3.970 0.048精浆α-葡萄糖苷酶术前35.30 ± 8.09 36.27 ± 8.23 0.081 0.773术后3个月38.59 ± 5.90 a 37.94 ± 5.20术后6个月40.59 ± 5.36 a 39.67 ± 5.28 a

2.2 激素相关指标PSM 匹配后，两组患者术前性激素指标差异无统计学意义（P＞ 0.05）。两组患者精索静脉曲张结扎术后的T、LH 及FSH 水平均较术前有改善，研究组T、LH 及FSH 水平改善优于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 倾向性评分匹配后两组患者激素浓度情况比较Tab.4 Comparison of hormone concentration between the two groups of patients after propensity score matching ±s

表4 倾向性评分匹配后两组患者激素浓度情况比较Tab.4 Comparison of hormone concentration between the two groups of patients after propensity score matching ±s

注：与同组术前比较，aP ＜ 0.05；在同一时间节点与对照组比较，bP ＜ 0.05

组别T（nmol/L）术前5.36 ± 0.85 5.26 ± 0.93 7.051 0.009匹配后对照组匹配后研究组F值P值术后3个月10.67 ± 0.76a 11.27 ± 0.67 ab术后6个月15.88 ± 1.04 a 16.24 ± 0.49 ab LH（IU/L）术前11.94 ± 2.99 11.36 ± 2.52 16.11＜ 0.001术后3个月11.90 ± 2.07 a 10.36 ± 1.71 ab术后6个月11.55 ± 2.30 a 9.89 ± 1.93 ab FSH（IU/L）术前21.58 ± 3.75 20.64 ± 3.10 4.988 0.027术后3个月20.19 ± 2.59 a 19.54 ± 1.98 a术后6个月19.18 ± 1.93 a 18.36 ± 1.52 ab组别PRL（μg/L）术前10.59 ± 3.73 10.15 ± 3.37 0.652 0.421 E2（pmol/L）术前166.48 ± 50.23 176.11 ± 50.95 2.968 0.087术后6个月8.54 ± 2.36 a 10.22 ± 2.18 ab术后3个月10.41 ± 2.57 10.17 ± 2.40匹配后对照组匹配后研究组F值P值术后3个月164.86 ± 31.26 173.44 ± 34.24术后6个月163.90 ± 30.18 171.36 ± 25.29

3 讨论

尽管VC 患者通过手术结扎患侧精索静脉，可以改善其精液质量及性激素水平。然而由于精索静脉回流不畅会引起睾丸温度升高、肾上腺代谢物回流及睾丸组织微循环障碍等改变，导致睾丸Leydig 细胞增生及生精小管的支持细胞质量下降，使得精子的产生减少，精子成熟减缓，精子数量及前向运动率下降［15］。同时睾丸的缺血缺氧导致睾丸组织内ROS 含量的增加［3，16-17］。因此VC 患者术后睾丸氧化应激水平可能仍然较高［3，16］。另外，由于FSH 通过作用在生精小管的支持细胞调控精子的产生，LH 通过作用在Leydig 细胞调控T的生成。因此VC 会影响性激素受体表达而导致性激素紊乱，造成睾丸功能减退［18］。性激素参与睾丸微环境的构成，并对性腺发育、生精功能、精子成熟等方面均具有重要调节作用。因此在VC术后改善睾丸微循环及抗氧化治疗有利于精子质量及性激素水平的恢复［19］。临床上常用抗氧化剂如维生素E、左旋肉碱及叶酸等改善术后睾丸的氧化应激状态，在相关研究中已经证明该方法具有一定疗效［17］。

DS 是一种天然的黄酮类药物，经过微粒化之后，常用于改善静脉及淋巴回流不畅引起的一系列症状。相关研究发现其具有强大的抗氧化活性，已有研究实验证实，DS 通过调节KEAP1/Nrf2/ARE 信号通路对庆大霉素诱导的肾脏氧化损伤有保护作用［12，17，20-21］。DS 目前主要应用在改善微循环，治疗慢性静脉功能不全和静脉曲张［22-23］。研究表明DS 除了改善微循环的功能，也具有多种其他药理活性，包括抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗癌、抗微生物等［24］，另外有动物实验表明，DS 可以改善由顺铂引起前列腺和精囊的氧化应激功能障碍，改善实验大鼠的T、LH 及FSH 水平，增加其平均精子数量、精子总活力及精子前向运动率等［11］。

本研究通过收集并且筛选VC 患者数据，将患者分为研究组和对照组。通过采用PSM 减少选择偏倚和组间差异，倾向评分匹配是一种对不平衡的基线因素进行调整的方法，以模拟前瞻性随机研究的结果［25］。目前，该方法在回顾性研究分析中被广泛应用。同时在两组间总体采用重复测量检验进行比较。研究发现，研究组患者术后3 个月及术后6 个月精子总活力、前向运动率、精子畸形率、精子DNA 碎片指数较术前有明显改善，研究组较对照组改善更为明显，且差异有统计学意义P＜ 0.05）。证明DS 有助于精索静脉曲张患者在精索静脉曲张高位结扎术后精液质量的恢复。同时本研究中也发现，研究组和对照组术后血清T 浓度显著升高，研究组较对照组改善更明显，且差异有统计学意义（P＜ 0.05）。同时研究组患者的LH 及FSH 较术前及对照组均降低，这说明DS 可以有效改善血清T、LH 及FSH 浓度［26］。因此，本研究认为，由于DS 可以在手术的基础上进一步改善患者的精子质量。关于DS 在VC 术后患者体内作用的具体机制，是通过改善睾丸的氧化应激还是另外的机制调节还需要进一步实验探究。

综上所述，DS 有助于改善VC 患者精索静脉曲张高位结扎术后的精液质量，同时也可有助于改善VC 患者的性激素浓度。由于本研究受样本量局限，其结论有待多中心和大样本量的随机对照研究验证。