基于胸部CT及临床特征构建原发性干燥综合征患者肺脏受累的风险预测模型

侯鸣 李有强 李雪梅 贾军峰 常军英

邯郸市中医院 （河北邯郸 056001）

原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome， pSS）是主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺的自身免疫性疾病［1］。据统计，pSS 发病率为0.77%，好发于女性，临床症状以口干、眼干为主，亦可累及其他器官［2］。肺脏是血管及结缔组织较多的器官，故最易为pSS 所累。如间质性肺疾病被认为是pSS 最常见和最严重的肺部并发症，大多数研究表明患病率约为20%，并导致显著的发病率和病死率，严重威胁患者生命健康安全［3］。通过风险预测模型构建行相关疾病发生高风险患者的筛选，是临床常用以根据患者临床特征不一开展针对性治疗的有效手段［4-5］。随着影像学技术的发展，高分辨CT（high resolution CT， HRCT）为临床pSS 肺脏病变的早期发现提供了技术支持，但目前关于pSS 肺受累HRCT 的特点及危险因素相关研究较少［6］。本次研究将基于胸部CT 及临床特征构建pSS 患者肺脏受累的风险预测模型，并探讨模型的风险预测价值，以期为通过胸部CT 有效筛选肺脏受累的高风险pSS 患者提供数据支持，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性选取邯郸市中医院于2020 年10 月至2023 年8 月收治的360 例pSS 患者为研究对象，按照7∶3 的分配比例分为建模组252 例和验证组108 例。诊断标准：符合《2016 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟原发性干燥综合征分类标准》［7］关于pSS 诊治描述。肺脏受累定义：咳嗽、气短等呼吸系统症状伴有HRCT 异常和（或）肺功能受损，与pSS 不相关的肺部病变除外［8］。纳入标准：（1）符合诊断标准；（2）临床资料完整；（3）初诊初治患者；（4）患者及其家属知情并签署知情同意书。排除标准：（1）妊娠期或哺乳期妇女；（2）合并严重基础疾病；（3）合并心、肝、肾等主要器官功能障碍；（4）合并肿瘤患者；（5）合并严重精神疾病患者；（6）依从性差，无法按需参与研究治疗工作。研究已经邯郸市中医院医学伦理委员会审批通过（编号：hdszyy-2022012）。

1.2 方法收集患者临床资料，包括患者一般资料［年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、病程］、实验室检验指标［白细胞（white blood cell， WBC）、红细胞（red blood cell， RBC）、血小板（platelet， PLT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen， Fg）、补体C3、补体C4、C 反应蛋白（C-reactive protein， CRP）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A， IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、钙（calcium，Ca）、镁（magnesium，Mg）、磷（phosphorus， P）、抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、抗干燥综合征抗原A（Sjögren's syndrome antigen A，SSA）、 抗干燥综合征抗原B（Sjögren's syndrome antigen B， SSB）］、临床特征［皮疹、咳嗽、发热、关节炎、雷诺现象］及HRCT 异常等共31 项因素变量。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0 软件对患者的资料进行处理。对符合正态性分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；对计数资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用logistic 回归分析独立影响因素；根据患者是否发生肺脏受累对建模组进行分组（对照组、受累组），对收集资料行单因素分析以确定收集信息中的影响pSS 患者肺脏受累风险的相关因素。对相关因素行二元logistic 回归分析以筛选独立影响因素，并配合验证组收集资料以独立危险因素为基础，通过R4.2.1 建立列线图预测模型。采用校准曲线对列线图预测模型的一致性进行分析，模型对应曲线与校准图中对角线贴合度跟模型预测结果与实际情况一致性程度正相关。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析预测价值。以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响pSS 患者肺脏受累的单因素分析建模组252 例pSS 患者出现肺脏受累共51 例（20.24%）。行单因素分析发现，患者年龄、病程、咳嗽、雷诺现象、CRP、抗SSA 抗体、HRCT 等为影响pSS 患者肺脏受累的相关因素（P＜ 0.05）。见表1。

表1 影响pSS 患者肺脏受累的单因素分析Tab.1 Single factor analysis affecting lung involvement in patients with pSS ±s

表1 影响pSS 患者肺脏受累的单因素分析Tab.1 Single factor analysis affecting lung involvement in patients with pSS ±s

项目一般资料年龄（岁）性别［例（%）］男女BMI（kg/m2）病程（个月）实验室检验指标WBC（×109/L）RBC（×109/L）PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）Fg（g/L）补体C3（g/L）补体C4（g/L）CRP（mg/L）IgA（g/L）IgG（g/L）IgM（g/L）LDH（U/L）AST（U/L）ALT（U/L）Ca（mmol/L）Mg（mmol/L）P（mmol/L）ANA阳性［例（%）］SSA阳性［例（%）］SSB阳性［例（%）］临床特征［例（%）］皮疹咳嗽发热关节炎雷诺现象HRCT异常（例）对照组（n = 201）受累组（n = 51）t/χ2值P值45.51 ± 8.35 55.35 ± 9.49 7.306 0.074＜ 0.001 0.786 194（96.52）7（3.48）22.87 ± 3.76 42.26 ± 8.25 49（96.08）2（3.92）23.17 ± 2.72 85.14 ± 21.30 0.535 22.690 0.593＜ 0.001 5.81 ± 2.01 4.01 ± 0.71 180.28 ± 73.64 13.89 ± 1.15 36.31 ± 4.17 3.62 ± 1.16 0.93 ± 0.28 0.18 ± 0.06 7.08 ± 3.11 3.63 ± 1.58 19.92 ± 8.40 1.39 ± 0.39 217.44 ± 45.17 34.61 ± 15.68 29.95 ± 5.54 2.13 ± 16 0.86 ± 0.11 1.24 ± 0.15 176（87.56）114（56.72）94（46.77）6.47 ± 3.14 4.19 ± 0.84 190.50 ± 69.37 14.18 ± 1.22 37.58 ± 5.25 3.44 ± 1.12 0.88 ± 0.19 0.17 ± 0.05 8.10 ± 3.21 3.78 ± 1.66 20.74 ± 10.57 1.29 ± 0.31 223.30 ± 69.86 35.41 ± 14.37 31.00 ± 5.81 2.11 ± 17 0.84 ± 0.10 1.26 ± 1.13 46（90.20）41（80.39）26（50.98）1.845 1.556 0.895 1.589 1.838 0.997 1.206 1.097 2.078 0.599 0.589 1.699 0.732 0.331 1.197 0.787 1.180 0.872 0.269 9.631 0.290 0.066 0.121 0.372 0.113 0.067 0.320 0.229 0.274 0.039 0.550 0.556 0.091 0.465 0.741 0.233 0.432 0.239 0.384 0.604 0.002 0.591 20（9.95）10（4.98）4（1.99）4（1.99）34（16.92）62（30.85）6（11.76）18（35.29）2（3.92）2（3.92）15（29.41）42（82.35）0.145 37.861 0.086 0.086 4.056 44.525 0.704＜ 0.001 0.769 0.769 0.044＜ 0.001

2.2 影响pSS 患者肺脏受累的多因素分析以单因素分析结果中具有统计学差异的相关因素为自变量，患者是否发生肺脏受累为因变量，行多因素logistic 回归分析，变量赋值见表2。对影响pSS 患者肺脏受累的相关因素行多因素二元logistic 回归分析结果提示，患者年龄大、病程长、伴咳嗽、HRCT 结果异常均是影响肺脏受累的独立危险因素（P＜ 0.05）。见表3。

表2 多因素二元logistic 回归分析变量赋值情况Tab.2 Multivariate binary logistic regression analysis of variable assignment

表3 影响pSS 患者肺脏受累的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of pulmonary involvement in patients with pSS

2.3 列线图风险预测模型构建与评价验证组pSS 患者正常83 例，肺脏受累25 例（23.15%），总发生率为21.11%（76/360）。以建模组患者信息为训练集，验证组患者信息为验证集，运用R 语言rms包构建风险列线图，见图1。列线图预测模型行ROC 曲线验证提示，训练集、验证集AUC 分别为0.993、0.995（P＜ 0.05），见表4，ROC 曲线见图2、3。行校正曲线检验，训练集、验证集均有良好拟合度较高（P＜ 0.05），即列线图预测模型所得肺脏受累风险曲线与校准图中45°对角线贴合度较好，列线图模型具较高预测价值，见图4、5。

图1 pSS 患者肺脏受累风险列线图Fig.1 Risk profile of lung involvement in patients with pSS

图2 训练集ROC 曲线Fig.2 ROC curve of the training set

图3 验证集ROC 曲线Fig.3 ROC curve of the validation set

图4 训练集校准曲线Fig.4 Training set calibration curve

图5 验证集校准曲线Fig.5 Verification set calibration curve

表4 列线图预测模型行ROC 曲线验证Tab.4 ROC curve verification was performed on the nomogram prediction model

3 讨论

pSS 是一种进展炎症性自身免疫疾病，淋巴细胞介导的外分泌腺破坏是pSS 的特征表现［9］。淋巴细胞对外分泌腺的浸润是其主要组织学损害，通常浸润唾液腺和泪腺管，渐渐取代其生理腺上皮进而导致眼干燥。pSS 严重程度往往取决于病变的受累范围，重要脏器受累的发生如果没得到及时的治疗会给患者的预后带来严重的后果，故对病程进展导致的重要脏器损害及功能丧失已引起广泛重视［10］。

本次研究结果显示，pSS 患者肺部受累发生率为21.11%（76/360），与以往国内外相关报道研究结果基本一致［3，11］。经因素分析发现，pSS 患者年龄、病程、咳嗽、雷诺现象、CRP、抗SSA 抗体、HRCT 结果与患者肺脏受累密切相关，其中年龄、病程、咳嗽、HRCT 结果属独立影响因素，研究结果较同类研究结论相似［12］。

据相关调查研究报道，pSS 伴间质性肺病患者年龄（61.59 ± 11.69）岁，中位病程为72.0（24.0，156.0）个月［13］。分析认为，随着年龄的增长，人体机能的衰弱明显，如老年科患者普遍存在肺通气功能改变的情况，常见表现为呼吸困难，故pSS 患者群体中，年长者更容易出现肺脏受累的情况［14-15］。咳嗽是呼吸道常见症状的一种，陈秀英等［16］研究发现，咳嗽是pSS 患者合并肺间质病变的突出临床表现之一。同样是对pSS 合并肺部受累疾病研究，陈志峰等［17］研究认为，角结膜炎、脱发、雷诺现象、咳嗽、胸闷、气促及皮肤干燥等临床特征均是pSS合并肺动脉高血压的相关因素。CRP是众所周知的炎症的敏感但非特异性生物标志物，而在大多数风湿性疾病中，这种进化上高度保守的模式识别分子的水平传达了有关主要由白细胞介素-6驱动的持续炎症程度的可靠信息［18］。在国外学者的研究中，认为如炎症性肌病、pSS 和系统性硬化症等是CRP 监测疾病活动度的不可靠标志物的其他疾病，并分析认为病毒感染和I.型IFN 驱动的自身免疫性疾病中CRP 应答相对缺乏可归因于CRP转录的IFNα 依赖性下调，以及患者CRP 基因多态性过多，但疾病引发的其他器官受累，如肾脏受累的风险与CRP 水平升高有较高相关［19］。本次研究结果中，SSB 阳性与pSS 患者肺部受累无相关，SSA不能成为pSS 患者肺部受累的独立影响因素。蔡鑫等［20］研究认为，抗SSA 抗体和抗SSB 抗体对pSS诊断存在着特异性或敏感性低的问题，同时发现，细菌渗透蛋白-抗中性粒细胞胞质抗体与pSS 患者肺部受累有临床相关性。肺脏受累的诊断标准是肺活检，但因其对患者造成创伤较大，患者难以接受。研究纳入患者HRCT 异常有如下特点：多发性结节、肺动脉高压、支气管扩张、胸膜增厚、肺底磨玻璃影、弥漫性磨玻璃影等。有研究认为pSS患者肺功能受累改变主要表现为气道功能障碍，同时，非特异性间质性肺炎的肺底磨玻璃影预示着未分化结缔组织病。故认为，通过HRCT 结果分析pSS 患者肺部受累发生结果具有一定参考价值。

研究以独立影响因素构建风险预测模型，行ROC 曲线验证及校正曲线检验结果提示，模型具有较高预测价值，临床可根据患者信息指标的参考，通过列线图预测模型筛选肺部受累的高风险患者，以便针对性治疗方案的构建与实施，以期提高患者生活质量。考虑本次研究采用回顾性单中心队列研究，存在样本量小、样本区域性、强代表性等特点，或需通过多中心大样本量研究对模型价值作进一步佐证。

综上所述，pSS 患者临床特征与胸部CT 结果与患者肺脏受累密切相关，其中患者年龄大、病程长、咳嗽及HRCT 异常为影响SS 患者肺脏受累的独立危险因素，以此为基础建立预测模型对患者后装放疗是否发生肺脏受累具有较高预测价值。