调经助孕合剂联合调经促孕十三针治疗卵泡发育不良型不孕症的效果

陈茜 汪新妮，2 亓媛 胡书香 李津

1武汉市中医医院妇科（武汉 430014）；2武汉科技大学公共卫生学院（武汉 430081）

卵泡自然成熟及排出是成功受孕的第一步，若卵泡发育不良，无法自然成熟及排出，则导致月经不调及不孕症［1］。卵泡发育不良［2-3］是指卵泡的大小及功能均不能达到成熟卵泡（1.8 ～ 2.2 cm）水平。卵泡发育不良不孕症约占女性不孕症的27%，且反复发生率高达63.8%［4-5］。卵泡发育不良的患者因卵子质量较差，即使妊娠后，也更易发生胚胎发育不良或自然流产，且该病所致的自然流产的发病率逐年上升［6-7］。目前该病的病因较多，但尚无统一定论，其中有部分患者因卵巢功能下降（DOR）导致卵泡发育不良［8］。临床观察，卵泡发育不良的患者较多合并DOR。DOR 指的是窦卵泡的数量减少和（或）卵子质量的下降［9］。目前DOR 的治疗无显著有效的西医手段。且DOR合并卵泡发育不良的患者即使寻求辅助生殖治疗，也常因卵子质量较差而导致取卵失败或着床失败［10］。基于此，本次临床研究通过观察调经助孕合剂联合调经促孕十三针对于该病的治疗作用，进一步创新中药制剂，挖掘中医适宜技术，以期为DOR 合并卵泡发育不良不孕症患者提供新的治疗思路。现将研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料使用PASS 软件计算出样本量。选取2022 年1 月1 日至2023 年1 月1 日前来我院就诊的60 例DOR 合并卵泡发育不良不孕症的患者作为研究对象，根据计算器程序简单随机分组分为两组，观察组为调经助孕合剂+调经促孕十三针+氯米芬；对照组为氯米芬组。观察组年龄23 ～ 36 岁，平均（29.33 ± 5.87）岁，病程1 ～ 3 年，平均（2.21 ± 0.95）年；对照组年龄22 ～ 35 岁，平均（28.03 ± 6.102）岁，病程1 ～ 3年，平均（2.16 ± 0.86）年，两组基线资料差异无统计学意义（P＞ 0.05）。本研究符合国家医学伦理法律法规要求，经武汉市中医医院伦理委员会通过并得到患者的知情同意（伦理审查批件号：武中医伦KY2020-016）。

1.2 诊断标准

1.2.1 纳入标准患者均符合肾虚血瘀型、DOR及卵泡发育不良不孕症的诊断标准，西医诊断标准：（1）有规律的性生活，未避孕未怀孕1 年［11］。（2）连续监测3 个月以上无成熟卵泡（最大直径 ≤16 mm）［12］。（3）性激素测定：基础卵泡刺激素（FSH）：（10 IU/L ＜ FSH ＜ 25 IU/L）（月经第2 ～ 3 天测定）［13］。参照中华人民共和国卫生部编《中药新药临床研究指导原则》［14］（2002 版）中医诊断标准：（1）主症：①月经量少，②面色晦暗，③腰酸膝软。（2）次症：①自觉头部空痛、眩晕耳鸣；②皮肤干燥、粗糙，形似鱼鳞等；③舌质暗，舌下的络脉迂曲；④两侧尺脉涩或沉细。以上所述的西医诊断标准①/②/③必备，中医诊断标准中主症①/②/③必备；次症③/④必备，①/②具有1 ～ 2 项，可诊断为肾虚血瘀证。

1.2.2 排除标准（1）盆腔肿瘤；（2）自身免疫性疾病：如SLE、SS、APS 等；（3）子宫附件三维彩超：证实子宫、生殖道等畸形；或宫腔占位性疾病；（4）输卵管造影提示双侧输卵管堵塞；（5）严重的高血压病、糖尿病、脑血管病等内科疾病或精神疾病；（6）就诊前3 个月内曾因凝血疾患行抑制凝血的药物、抑制血小板聚集药物或激素治疗；已知对研究药物过敏或使用禁忌症者；（7）FSH ＜ 10 mIU/mL 或＞ 25 mIU/mL。（8）男方因素造成的不孕症。

1.3 分组及治疗对照组氯米芬治疗：月经第5 天开始，口服枸橼酸氯米芬片（高特制药有限公司）50 mg/片，每天1 次，每次1 片，连续服用5 d。

观察组在氯米芬基础上，加用调经助孕合剂+调经促孕十三针。“调经助孕合剂”为我院已制作完成的院内制剂，每瓶100 mL。处方如下：丹参15 g，当归10 g，香附10 g，巴戟天15 g，菟丝子15 g，川芎5 g，白芍12 g，熟地黄12 g，山茱萸12 g，肉苁蓉15 g 等。用法：月经干净后，予调经助孕合剂每天2 次，每次25 mL 治疗3 个月。合剂经期停服。

调经促孕十三针：第一套：头维、神庭、百会、中脘、肓俞、关元、归来、卵巢、阴廉、足三里等。第二套：百会、肾俞、次髎、太溪等。运用0.25 mm ×40 mm 华佗牌一次性无菌针灸针在选定的穴位针刺，深度1 ～ 1.5 cm，以得气为针刺反应，每10 min捻针1 次，留针25 min，每3 天治疗1 次，两套针刺穴位交替进行。治疗3 个月。经期停止。

两组自月经周期第1 天算起，第9 天开始，隔天1 次监测卵泡，待卵泡成熟后（卵泡大小约1.8 ～ 2.2 cm），每天监测，监测到排卵后，指导患者同房。连续治疗3 个月。

1.4 观察指标（1）运用孕激素3 项检查及子宫附件彩超监测观察三组患者治疗后的妊娠率。（2）在排卵期经彩超检查治疗前及治疗后第4 个月经周期的成熟卵泡情况。（3）在黄体期（排卵后第5 - 7 天）经子宫附件彩超观察子宫内膜厚度（Em），子宫动脉血流搏动指数（PI）、阻力指数（RI）。（4）在月经期（月经第2 - 3 天）抽血监测治疗前和治疗后第4 个月的基础FSH。

1.5 统计学方法用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，两样本均数比较采用t检验，计数资料用例（%）表示，两组比较采用χ2检验，以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后排卵及妊娠情况对比两组患者治疗后，观察组排卵率及妊娠率高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 排卵率、妊娠率情况对比Tab.1 Comparison of The Incidence of the rate of ovulation and pregnancy between the two groups 例（%）

2.2 两组患者治疗前后最大卵泡直径对比两组患者治疗前最大卵泡直径差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后观察组最大卵泡直径增大较治疗前增大，且大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后最大卵泡直径对比Tab.2 Comparison of Maximum follicle diameter between the two groups ±s，mm

表2 两组治疗前后最大卵泡直径对比Tab.2 Comparison of Maximum follicle diameter between the two groups ±s，mm

组别观察组对照组t值P值例数30 30治疗前14.267±1.436 14.300±1.393-0.252 0.502治疗后18.367±0.765 16.567±1.194 6.858 0.002 t值-14.590-9.283 P值0.008 0.012

2.3 两组患者ER 对比两组患者治疗前黄体期内膜厚度、PI、RI 差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗后观察组黄体期内膜厚度较治疗前增厚，且厚于对照组；观察组PI、RI 较对照组低，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组治疗黄体期ER 对比Tab.3 Comparison of ER during luteal phase between the two groups ±s

表3 两组治疗黄体期ER 对比Tab.3 Comparison of ER during luteal phase between the two groups ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05

组别例数PI Em（cm）治疗前0.613 ± 0.116 0.610 ± 0.126 0.254 0.801 RI观察组对照组t值P值30 30治疗后0.897 ± 0.103*0.637 ± 0.119*9.089 0.002治疗前2.070 ± 0.285 1.900 ± 0.356 1.649 0.110治疗后1.407 ± 0.223*1.577 ± 0.214*-3.616治疗后0.549 ± 0.122*0.750 ± 0.120*-7.822 0.001 0.001治疗前0.990 ± 0.142 0.980 ± 0.149 0.551 0.586

2.4 两组患者FSH 对比两组患者治疗前性激素FSH 差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗后观察组FSH 低于本组治疗前，且低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表4。

表4 两组治疗前后FSH 对比Tab.4 Comparison of sex hormone FSH level during menstrual phase between the two groups ±s，IU/L

表4 两组治疗前后FSH 对比Tab.4 Comparison of sex hormone FSH level during menstrual phase between the two groups ±s，IU/L

组别观察组对照组t值P值例数30 30治疗前17.360 ± 5.131 19.090 ± 3.456-2.214 0.422治疗后8.845 ± 1.702 16.747 ± 3.670-10.74 0.003 t值9.927 11.353 P值0.004 0.012

2.5 药物不良反应情况对照组有4 例患者出现恶心呕吐、腹痛等胃肠道反应，1 例患者出现卵巢过度刺激综合征。观察组患者未出现不良反应。差异有统计学意义（P＜ 0.05）。两组所有患者均未出现肝肾功能异常或血栓栓塞等并发症。

3 讨论

由于工作压力、社会环境、食物污染等因素影响，年轻女性卵巢功能下降，DOR 易合并卵泡发育不良，进而导致不孕症。不孕症的发生率呈上升趋势［15］。目前现代医学针对卵泡发育不良不孕症的治疗主要应用药物促排卵治疗，多选用非甾体雌激素如克罗米芬、氯米芬等药物，其促排卵有效性约60% ～ 80%，但妊娠率仅35% ～ 40%［16-18］。笔者临床发现卵巢功能下降的患者，使用氯米芬促排卵治疗效果不理想，且氯米芬有较强的拮抗雌激素的作用，故而较多运用氯米芬促排的患者存在子宫内膜薄的问题，易影响子宫内膜容受性［19］，子宫内膜容受性是决定胚胎能否成功着床的关键因素［20］，子宫内膜容受性降低，影响胚胎着床，导致妊娠失败。且卵巢功能下降的患者，易导致或合并卵泡发育不良，且该类患者即便使用促排药物治疗，效果仍不理想。

既往中医古籍中无“卵泡发育不良”病名，该类疾病根据症状常归类于月经不调、月经量少、不孕症等疾病中。女子以肾为先天，以血为本，然目前因环境及饮食污染，社会压力大，或经金刃损伤胞络，血瘀气滞，或先天肾气不足，从而出现肾虚血瘀，导致较多的女性未至七七，甚至在二七时便出现早发性卵巢功能不全及卵泡发育不良不孕症，严重影响患者的身心健康。

本科室选用调经助孕合剂联合调经促孕十三针治疗DOR、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰、多囊卵巢综合征、卵泡发育不良、不孕症等疾病，疗效显著。且临证发现目前较多卵巢功能下降患者合并卵泡发育不良不孕症，故而本课题组选用调经助孕合剂联合调经促孕十三针治疗肾虚血瘀型卵巢功能下降合并卵泡发育不良型不孕症患者，旨在探讨调经助孕合剂联合调经促孕十三针治疗该病的确切疗效，从而为临床疑难疾病提供另一种治疗手段。

我院徐升阳教授认为肾中藏先天之精气，肾精生天癸，主生殖，为冲任之本，育胎之根。若先天禀赋不足，肾气虚弱，失于温煦气化，或早配频产，以致耗伤精血，则天癸不充，肾封藏失职，冲任二脉失养，气血瘀滞、胞脉失养而不能摄精受孕。他认为卵巢功能下降、卵泡发育不良不孕症的病机为胞宫冲任受损，肾亏血瘀，因此确定本病治则为补肾调经、活血化瘀。确定治则后，徐升阳教授创“调经助孕方”；临床使用日久，疗效显著。现代药理学发现［21］，调经助孕方在调节下丘脑垂体卵巢生殖轴、改善卵巢组织学形态、恢复卵巢自旁邻分泌功能及抑制卵巢细胞凋亡这几个方面均同西药疗效相当。故而目前我科创新性的将“调经助孕方”制成调经助孕合剂，用于卵巢功能下降、卵泡发育不良、不孕症等疾病。方中白芍敛阴疏肝；熟地、山茱萸、菟丝子滋补肝肾，补肾填精。巴戟天、肉苁蓉补肾温阳，肾阳充足，则一身阳气源源不绝［22］；当归、川芎、香附补血行气活血，促进气血运行，一身气血畅通；肾精充足，气血通行，补虚祛实，则可以改善卵巢功能，促进卵泡发育成熟及排卵。且调经助孕合剂为中药制剂，较普通的中药汤剂而言，更方便患者服用及携带，且口感较好，患者的依从性较高，可坚持服用。

针刺可以改善患者卵巢功能，促进排卵。调经促孕十三针为我科引进岐黄学者房繄恭教授所创，该套针法用于治疗卵巢早衰，卵巢功能下降等疾病效果显著［23］。调经促孕十三针取肾俞、三阴交、太溪、太冲培补肝肾，肾俞为肾的背俞穴，研究表明针刺肾俞穴可调控性激素如LH/FSH 的变化，从而恢复机体的内分泌水平［24］。三阴交为足三阴经的交汇，通调肝脾肾，太溪为肾经原穴，太冲为肝经输穴、原穴，四穴配伍，培补肾精，又兼有活血行气之效［25］。关元、大赫调理冲任，关元穴内藏元阴元阳，现代研究证实，关元穴可调节神经-内分泌-免疫网络，从而使机体功能恢复正常［26-27］。大赫位于肾经，与冲脉并行，为气血盛大之处，两穴配伍，调理冲任气血，促进内膜生长。百会、神庭、本神，取调神之意，百会为人体的“三阳五会”，又可升提人体正气［28］。不孕症的患者常存在焦虑、抑郁等双向的情志异常［29］，通过百会等穴可起到调畅情志，疏通气血等作用，可有身心同治之效。

临床在使用调经促孕十三针治疗时，除固定针灸穴位外，我科在治疗卵泡发育不良不孕症时，常根据患者的月经周期予以针灸穴位的加减，即针刺调周法。在卵泡期，常加用气海、血海等穴位行气活血，促进卵泡发育，子宫内膜生长；在排卵期，常加用中髎、膈俞等活血通络等穴位，加用排卵抖罐等中医适宜技术，促进卵泡排出；在黄体期，常加用肝俞、脾俞、血海、地机等穴位养血敛精，促进受精卵着床。根据月经生理变化，通过针刺调周法，促进卵泡成熟及排卵。

本研究的观察人群为卵巢功能下降合并卵泡发育不良不孕症患者。将调经助孕合剂与调经促孕十三针联合运用于该类人群，观察组治疗后卵泡刺激素较前降低，子宫动脉阻力PI、RI 较前降低，黄体期子宫内膜较前增厚，且卵泡能发育成熟及排卵。且各项指标相较于氯米芬组，均有显著性差异（P＜ 0.05）。且调经助孕合剂联合调经促孕十三针可弥补氯米芬拮抗雌激素、易导致子宫内膜薄的这一缺点，可增加子宫内膜容受性，从而提高妊娠率。

综上所述，调经助孕合剂联合调经促孕十三针，有补肾活血，化瘀消癥之功，用于DOR 合并卵泡发育良型不孕症，与氯米芬相比，疗效更优异，治疗范围更广泛，服用方便，且不良反应少，可弥补西医治疗人群限制的不足，故而该法内服外治法值得临床推广。

但是目前的研究尚存在一定的缺陷，如（1）纳入观察的患者数量较少，未进行多中心研究，且治疗时间较短。（2）调经助孕合剂联合调经促孕十三针、氯米芬均为临床常使用的治疗方案，均有较好的临床效果，且氯米芬促排卵是较为经典的治疗方案。但就临床观察而言，观察组未进行单一干预方式，在试验过程中作用因素偏多，无法精确判断具体为哪一种治疗方案产生疗效。（3）试验过程并非双盲。未来，将进一步扩大样本量，增加研究中心及延长治疗的时间。进一步改进试验的方案，严格按照CONSORT 指南设计试验方案，规范试验流程，采用单因素干预方式等。本课题组目前正在进行调经助孕合剂通过调整巨噬细胞极化影响子宫内膜容受性的基础研究，未来将行动物及细胞层面的研究，探讨该联合治疗是否通过影响巨噬细胞极化等机制改善卵泡功能，减少卵泡凋亡，从而促进卵泡成熟及排卵，未来需针对这一设想开展进一步的机制研究。