局部应用氨甲环酸在脊柱外科中的研究进展

叶朝阳，梁锦前，张振卓，刘一兵

在脊柱手术围手术期，尤其是在一些较为复杂的脊柱侧凸手术中，通常需要广泛暴露椎旁组织、长节段内固定，甚至截骨等，常伴有大量出血[1-2]，术中通常需要输血以纠正贫血，其输血率为37%～85%[3]。据报道，青少年特发性脊柱侧凸（adolescent idiopathic scoliosis, AIS）患者围手术期失血量为700～1 500 mL[1]，随着各种血液回收技术的使用，异体输血趋势一直在下降，但其费用昂贵，而且会带来感染、溶血和过敏反应等各种风险[4-6]。TXA 作为一种抗纤溶药物，通过与纤维蛋白表面的赖氨酸残基竞争，阻断纤溶酶原与纤溶酶的结合来起到抗纤溶的作用，从而达到止血目的[7]。TXA可静脉或局部应用[8]。静脉应用TXA 已被用于各种外科手术，特别是心脏外科、骨科和产科，并已被证明可以减少1/3 围手术期出血和输血需求[9-10]。然而，静脉应用TXA 发生静脉血栓栓塞症的概率尚不明确，因为许多研究没有报告心肌梗死、脑卒中、深静脉血栓形成和肺栓塞的相关数据，这增加了研究结果偏差的可能性。尽管没有证据表明TXA 增加静脉血栓栓塞症的概率，但理论上仍然是一个潜在风险，尤其是在高凝状态、严重缺血性心脏病和肾衰竭患者中[11]，这导致一些临床医师不将其作为减少围手术期失血的首选方法。TXA 给药的另一种方法是将其与无菌水混合，并直接应用于出血表面（即局部应用）。一些学者认为，静脉应用TXA只有小部分能到达靶位置，而局部应用TXA 具有直接、局部浓度高的优点，同时避免了全身给药的相关风险。与静脉应用TXA 相比，局部应用TXA 的研究也越来越多。局部应用TXA 已广泛用于全膝、全髋关节置换术，并成功减少了围手术期出血和输血需求[12-13]。在脊柱外科领域已有一些关于局部应用TXA 的研究[14-15]，但就局部应用TXA 的安全性及最佳浓度而言尚未形成共识。本文关于局部应用TXA在脊柱外科手术中的研究进展进行综述。

1 TXA的药理作用

TXA 是一种合成的赖氨酸类似物，已被证明比抗纤维蛋白溶解剂ε-氨基己酸（epsilon-aminocaproic acid, EACA）更有效[16]。TXA已被列入世界卫生组织基本药物清单，成为临床上广泛使用的止血剂[17]。TXA 通过结构蛋白纤溶酶原、纤溶酶和组织纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator, tPA）上赖氨酸部分的可逆结合和竞争性抑制来干扰纤维蛋白溶解[18]。其降低了纤溶酶原和tPA 与纤维蛋白的结合能力，随后抑制纤溶酶原活化为丝氨酸蛋白酶纤溶酶，从而干扰纤维蛋白凝块的分解[19]。TXA 可以通过多种途径给药：口服、局部或静脉应用，并且具有100%的生物利用度。静脉注射10 mg/kg TXA 的半衰期约为80 min，并在给药后1 h内达到峰值浓度[20]。

2 TXA在脊柱手术中的局部应用

近年来，越来越多的荟萃分析及随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）有助于了解局部应用TXA 在脊柱手术中的止血作用，对评估TXA 局部应用的有效性和安全性具有指导意义。

2.1 局部应用TXA的有效性

Luo 等[21]的一项荟萃分析显示，脊柱手术中局部应用TXA 可以降低总失血量和引流量，还可以保持较高的术后血红蛋白水平，而不增加深静脉血栓、肺栓塞或伤口感染的风险。

Xu 等[22]在一项关于120 例脊柱退行性疾病患者围手术期止血的RCT中发现，局部应用TXA组患者术后第1日的引流量明显少于对照组［（90.9±49.8）mLvs.（232.8±75.9）mL，P=0.001］，输血率和术后住院率也明显低于对照组，而相关并发症的发生率没有增加。

Liang 等[23]对60 例腰椎退行性脊柱侧凸患者（均接受2 节段或2 节段以上的腰椎后路减压融合术）的回顾性研究发现，TXA 组的引流时间明显短于明胶海绵组和对照组［（46.10±9.00）hvs.（68.00±12.31）h，P＜0.05；（46.10±9.00）hvs.（76.40±10.97）h，P＜0.05］，TXA 组和明胶海绵组的住院时间也明显短于对照组，且该研究未观察到深静脉血栓形成和肺栓塞。另一项研究报道局部应用TXA 可缩短接受后路腰椎椎间融合术（posterior lumbar interbody fusion, PLIF）患者的住院时间[24]。

在一项安慰剂对照研究中，Krohn 等[25]研究发现，在接受腰椎内固定手术的患者中，通过在闭合伤口前应用500 mg TXA 溶液清洗伤口，术后18 h 的失血量与对照组相比（通过引流物排出量测量）减少了一半，术后失血量占总失血量的35%，对照组患者为61%，证明TXA 的局部持续止血功效。与对照组相比，在局部应用TXA 的患者中，术后两种纤维蛋白溶解标记物的增加显著减弱，表明所观察到的失血量的减少确实是由TXA 的抗纤维蛋白溶解活性所介导的。Ren 等[26]在一项回顾性非随机病例对照研究中证实，在接受腰椎后路减压、内固定、植骨融合术的腰椎间盘突出和腰椎管狭窄患者中，在缝合皮肤前5 min局部应用TXA（1 g 溶解于100 mL 生理盐水）比等量生理盐水止血效果更显著，并且没有患者出现与TXA相关的副作用。

Sudprasert等[27]在一项RCT中报道了在进行后路融合术的57 例胸腰椎创伤患者中局部应用1 g TXA可有效降低术后输血需求，同时还减少了总引流量、引流时间和术后住院时间，其中外用TXA 组的平均总引流量明显小于对照组［（246.7±125.0）mLvs.（445.7±211.1）mL，P＜0.01］。

Saberi 等[28]的研究发现，在接受椎板切除术患者的硬膜外腔局部灌注250 mg体积为5 mL的TXA，可显著减少术后第1 日和第2 日的引流量，以及总体引流量。

既往研究中，局部应用TXA 通常是在伤口闭合之前，Shen 等[29]在一项前瞻性随机双盲研究中提出，伤口切开后局部应用TXA 可有效降低术中出血量，且不增加并发症风险，有利于促进术后恢复。

2.2 局部、静脉及联合应用TXA的效果比较

Montroy 等[30]研究发现，在出血量和输血要求方面，局部和静脉应用TXA 均优于安慰剂。在有效性方面，局部和静脉应用TXA 之间比较差异无统计学意义。Xiong 等[31]在一项荟萃分析中发现，在非畸形脊柱手术中，局部和静脉应用TXA 在红细胞比容、纤维蛋白原水平、血红蛋白水平、引流量和输血率方面比较，差异均无统计学意义。

Wang 等[32]比较TXA 在不同用药途径的效果中发现，术前静脉应用TXA 可显著减少经皮椎弓根螺钉固定的胸腰椎骨折患者的术中总出血量，局部用药组术后总出血量、隐性失血量均高于静脉用药组和联合用药组（P＜0.05），静脉用药组与联合用药组比较差异无统计学意义，说明TXA 静脉、局部联合应用可以达到相同的效果，表明术中在闭合伤口前局部应用TXA 对经皮椎弓根螺钉内固定的胸腰椎骨折患者的出血减少几乎没有贡献，因此建议术前静脉应用TXA，而不建议在手术切口闭合前局部应用TXA。这可能是因为微创手术伤口较小，局部应用TXA 浓度不足及药物弥散不充分所致。然而其另一项研究发现，对接受双节段后路腰椎椎体融合术的患者，静脉应用和伤口闭合前局部应用TXA 均可有效减少出血量、缩短插管时间和住院时间，但静脉应用TXA 可以达到更好的效果[33]。当术中血管受损时，血凝块的形成会激活人体的纤溶系统，从而释放大量纤溶酶来分解血凝块。与激活纤溶系统后局部给药相比，术前静脉应用TXA 可以通过血液循环迅速分布到全身，产生强大的抑制纤溶系统的作用，从而解释了为什么静脉应用TXA 比局部应用效果更好。一些研究还表明，仅在伤口闭合前局部应用TXA无助于术中出血[2]。

Li 等[34]关于两节段腰椎融合手术中静脉联合局部应用TXA 的60 岁以上患者的研究发现，联合用药组总出血量为（635.49±143.60）mL，明显低于静脉用药组的（892.62±166.85）mL、局部用药组的（901.11±186.25）mL和对照组的（1 225.11±186.25）mL。此外，联合用药组血红蛋白水平的下降幅度明显低于静脉用药组、局部用药组和对照组［（2.18±0.24）g/dL、（2.80±0.37）g/dL、（2.40±0.64）g/dL、（3.40±1.32）g/dL，P＜0.05］。腰椎融合术出血主要是由于切口出血和髓内出血。静脉应用TXA 能到达切口部位并通过微循环广泛扩散。因此，术前给药可有效抑制软组织切口出血。此外，局部应用TXA 可在手术部位积聚，直接靶向髓内出血部位，能有效稳定血凝块，减少出血。

Maethungkul 等[35]的一项前瞻性随机研究指出，不建议将局部应用TXA 作为接受姑息性脊柱转移瘤减压手术患者的辅助治疗，因为与预防性单独静脉应用TXA 相比，术后出血量和输血量未获得额外的益处。同时指出，在一些既往研究中术后引流量不是评估术后出血量的优质指标，因为存在许多不可控因素（如血浆含量、手术区残留的冲洗盐水和测量误差）的干扰，可能低估了隐性失血（如溶血、组织外渗和无效腔中的残余血液）。

Erdogan 等[36]的回顾性研究发现，对于接受大型多节段脊柱手术的成年患者，静脉联合局部应用TXA 是一种安全有效的血液保护策略，但该研究并未对单独静脉或局部应用TXA的效果进行比较。

脊柱手术中局部应用TXA 可减少围手术期出血量和引流量，并保持较高的术后血红蛋白水平，而不增加感染、血肿、深静脉血栓和肺栓塞的风险。与静脉应用TXA 相比，局部应用TXA 的围手术期止血效果稍差，但现有证据的质量和数量有限，需要更多高质量的RCT加以证明。

2.3 局部应用TXA的安全性

既往多项研究均证实，在脊柱手术中局部应用TXA并不显著增加血栓、感染等并发症风险[22-23,26]，同时也有些研究给出了不同的意见。首先，需要注意防止TXA 和神经组织的直接接触，因为在实验大鼠模型中，将TXA 局部应用于中枢神经系统内或附近的手术时会诱发癫痫发作[37]。有关啮齿动物的实验研究表明，局部应用TXA 具有神经毒性作用，可能是由于抑制了中枢γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）和甘氨酸受体[38]。硬膜撕裂是脊柱手术中的常见并发症，这是局部应用TXA 进入脑脊液和中枢神经系统的潜在通道。有研究指出，在脊柱损伤患者中，硬脊膜撕裂和神经功能受损之间存在一定联系[39-40]。由于上述原因，局部应用TXA可能会给因胸腰椎损伤而出现神经功能缺损的患者带来较大的风险[27]。Li 等[41]总结了几例脊柱手术中局部应用TXA的不良事件，如鞘内误用TXA 致患者惊厥发作并昏迷数日、椎间孔镜髓核摘除术误用TXA 致患者死亡等，认为脊柱手术中不应常规局部应用TXA。因此，脊柱手术中局部应用TXA 应高度谨慎以防止神经元损伤，一些特殊手术部位应限制其应用。在已存在神经损伤、需要暴露硬脊膜的脊柱手术中，如脑脊液漏或者硬脊膜破裂风险大（如翻修手术）的患者，应该尽量避免局部应用TXA，因为这样会增加TXA 与椎管内重要组织（如脊髓、血管、神经等）直接接触的机会，从而增加相应中枢神经系统症状的风险。

然后，Erdogan 等[42]对局部应用TXA 大鼠的硬膜组织进行组织病理学、免疫组化分级，结果表明局部应用TXA 止血可以降低椎板切除术后大鼠的硬膜外纤维化分级，且对神经组织没有毒性作用。

Liang 等[24]的研究将浸泡过TXA 的可吸收明胶海绵放在伤口的中间，并置于骨移植材料的上面。因为明胶海绵未放在暴露的硬脊膜上，避免了明胶海绵膨胀后压迫下面的神经，不会造成机械性腰椎神经组织损伤，吸收性明胶海绵还有胶原特性，可有效促进成纤维细胞运动，加速腰椎硬膜的再生，对预防椎板切除术后硬膜和神经根周围的粘连有较好的效果。常磊等[43]的研究同样证明了上述方法安全可行。

2.4 局部应用TXA的时机

脊柱手术中局部应用TXA 的最佳时间点尚不明确，目前尚无针对不同给药时机对减少脊柱手术围手术期出血的RCT，2019 年发布的《中国骨科手术加速康复围手术期氨甲环酸与抗凝血药应用的专家共识》[44]中提到脊柱手术围手术期TXA 的应用主要有静脉、局部及静脉和局部联合应用三种方式，其中局部应用方式为在脊柱手术关闭切口前术区用含有1 g TXA 的溶液浸泡，浸泡时间为5 min。静脉与局部联合应用TXA 的推荐用法为切开皮肤前15 min TXA 15 mg/kg 静脉滴注，联合关闭切口前给予TXA 1 g 局部浸泡5 min。有待关于TXA 在不同时间点（如手术暴露后、截骨后、内固定放置后以及伤口闭合前）应用的相对疗效的RCT。

2.5 局部应用TXA的方式及治疗剂量

目前，关于局部应用TXA 的方式存在较多观点。尽管TXA 已被广泛应用于脊柱手术，但其具体剂量尚无统一标准，剂量过低可能无法达到止血效果，而剂量过高则可能带来血栓或癫痫等风险，因此临床医师多根据自己的临床经验进行决策。文献中提及的局部应用方式主要为 3 种：①在闭合伤口前，将1 g TXA 溶于100 mL 生理盐水，置于伤口浸泡5 min[26]；②在筋膜缝合后，将1 g TXA 溶于20 mL 生理盐水，经引流管向术区推注，联合夹闭引流管2 h[27]；③在闭合伤口前，将浸泡过TXA 溶液（2 g，20 mL）的可吸收明胶海绵置于术区伤口[24]。目前的研究缺少评估局部应用TXA 的组织吸收和剂量反应特性。多数文献认为，在髋关节置换术中较大剂量（2～3 g）局部应用与静脉应用TXA 的效果相当，两者的相关并发症发生率比较无统计学差异。在脊柱手术中，局部应用TXA推荐的起始剂量为1 g，大剂量局部应用TXA是否安全及局部应用TXA 的最佳治疗剂量仍有待评估。

3 小结

TXA 作为一种合成抗纤溶药，近年来已广泛用于脊柱手术，可局部、静脉及联合应用。与静脉应用TXA 相比，局部应用TXA 在减少围手术期出血量的同时，具有全身影响小、血浆浓度低的优势。但在减少围手术期出血量的有效性方面，局部应用TXA 的效果弱于静脉应用和联合应用；安全性方面，局部应用TXA 具有较少的并发症，但对于存在神经损伤的、需要接受减压暴露硬脊膜的手术应高度谨慎。未来的研究重点应建立不同应用方式下TXA 的剂量-反应曲线，通过系统化分析数据来确定TXA 的最佳用药方法和给药剂量，以最大程度地使患者受益。脊柱手术中局部应用TXA 是一个持续研究的领域，随着越来越多的临床试验证明其安全性和有效性，局部应用TXA 将会更广泛的应用于脊柱手术相关的临床实践。

【利益冲突】所有作者均声明不存在利益冲突