特发性骨质疏松症危险因素的研究进展

罗秀，袁望舒，陈丽霞，石润林，周颖，鲁建东

临床上常见的原发性骨质疏松症是一种必然会随着年龄增长和生理功能退化而发生的疾病。原发性骨质疏松症可分为绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症。与其相区别的特发性骨质疏松症（idiopathic osteoporosis, IO）是指发生于青春发育期前和成人期的不明原因的骨量减少和骨质疏松，包括特发性青少年骨质疏松症（idiopathic juvenile osteoporosis, IJO）、特发性成年骨质疏松症（idiopathic adult osteoporosis, IAO）、妊娠和哺乳期骨质疏松症（pregnancy and lactation-associated osteoporosis, PLO）。IJO 是一种罕见的、具有自限性的，以青春期早期全身骨痛、骨折、行走困难为主要表现的全身性骨病，大部分患者的症状可随着青春期发育而自发缓解。其发病率约为十万分之一，男女之间发病率无明显差异，发病年龄通常为8～14 岁，青春期前2～3 年易患[1]。其发病原因主要与基因有关[2]。IAO 是一种发生在成年女性闭经前、成年男性60 岁前而没有明显诱因的全身骨代谢疾病［3］，发病原因可能是骨量峰值下降、骨量减少、骨量减少速度加快、遗传因素、细胞因子、不良嗜好等[4]。PLO 主要发生在第一次怀孕（70%），也可发生在怀孕的最后3 个月，或产后出现的全身性骨病[5]，其发病率估计为每10万名妇女中有0.4 例[6]，其发病可能是因为从怀孕到哺乳期，为了给胎儿和婴儿提供其生长发育所需要的钙，母体钙的补充与消耗不均衡，从而导致骨质疏松症[7]。综上，IO 的发生可能与遗传因素、生活方式、人群等相关[8-9]。本文对IO 的主要危险因素如遗传因素、生活方式（包括运动和饮食）、人群（包括性别和种族）等的研究进展进行综述。

1 遗传因素

遗传因素对IO 的发生及预后的影响非常重要，近期大量遗传学研究表明IO 在骨相关基因中存在致病变异，如LRP5、Wnt1、Ⅰ型胶原基因和PLS3等[10]。

1.1 LRP5与IO

LRP5基因为制备参与影响细胞和组织发育方式的化学信号转导途径的蛋白质提供了指导，其蛋白参与骨矿物质密度的调节。LRP5基因突变导致LRP5 蛋白无法沿该途径传递信号，信号转导的减少削弱了骨骼的正常发育，导致骨骼矿物质密度降低，从而引发IO[11]。

在全基因组关联研究和实验表明，LRP5位点与骨密度和骨折的风险相关[12]。Rocca 等[13]对128 例特发性低骨量男性患者进行了测序，发现了LRP5的变异。Cohen 等[14]分析了75 例IO 患者，发现LRP5的变异最常见。Martínez-Gil 等[15]也证实该基因与IO相关。

以上研究表明LRP5变异可导致IO，所以在临床诊断IO时对该基因进行检测是非常必要的。

1.2 Wnt1与IO

Wnt1 是骨代谢的关键Wnt 配体，可调节成骨细胞活性和破骨细胞分化[16]。Wnt1 在间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）、成骨细胞、单核细胞中表达，可通过自分泌或旁分泌方式激活典型Wnt通路。Peris等[17]对56 例严重早发性骨质疏松症患者进行了23 个基因面板的大规模平行测序筛选，发现了Wnt1突变。Rocha-Braz 等[18]使用靶向大规模并行测序对28 例特发性、重度或家族性骨质疏松症患者进行了遗传分析，发现了Wnt1基因。

综上所述，在调节骨骼内稳态中起着重要作用的多条通路均可在Wnt1的作用下激活，影响成骨细胞分化和随后的骨形成，从而导致IO 的发生。因此Wnt1可以作为IO筛查指标之一。

1.3 Ⅰ型胶原基因与IO

Ⅰ型胶原是体内分布最广、数量最多的胶原成分，它是由2 条a（Ⅰ）链和1 条a（Ⅰ）链组成的异三聚体。Carsote 等[19]发现836 例PLO 患者中携带LRP5、Wnt1和COL1A1/A2突变。Butscheidt 等[20]在42 例妊娠IO 妇女中检测到相关遗传变异，其中LRP5、Wnt1和COL1A1/A2是最常涉及的基因，而且腰椎比股骨部位受到的影响更严重。

以上研究总体上肯定了COL1A1/A2基因预测特发性疏松性骨折风险的临床价值。

1.4 PLS3与IO

PLS3基因位于X染色体，编码肌动蛋白结合蛋白plastin3，该蛋白是专门负责动态组装和拆卸肌动蛋白细胞骨架的蛋白质家族中的一员。据报道，异常降低或升高PLS3 水平与癌症、骨骼疾病和神经退行性疾病的发展或严重程度有关[21]。

在骨中，PLS3 被认为可以调节细胞骨架肌动蛋白捆绑、骨细胞功能及其机械感觉装置、破骨细胞功能和骨基质矿化[22]。Hu等[23]在大鼠模型中证实PLS3在调节骨代谢、维持骨结构完整性和力学性能方面发挥了关键作用。Yorgan 等[24]的研究表明，去除PLS3的小鼠模型的特点是皮质厚度减少，但骨密度不低，成骨细胞的矿化能力下降。但Wu 等[25]研究发现青少年和成人IO中PLS3水平与骨密度无关。

综上所述，PLS3对IO 的影响存在争议，未来需要进一步探索PLS3与IO的相关性。

2 生活方式

生活方式的选择影响20%～40%的成人峰值骨量。因此，优化已知的影响峰值骨量和强度的生活方式是一种重要的策略，旨在降低骨质疏松或低骨量的风险，减少IO 的发生。最好的证据（A 级）是钙摄入和体育活动的积极影响，特别是在儿童晚期和青春期前后——骨骼增生的关键时期[26]。而且早期生活方式的改变可以影响青年人承重骨的关键结构和力学特征[27]，有利于预防IO的发生。

2.1 运动

运动是影响IO 最重要的危险因素之一，体育活动已被证明可以促进骨骼生长和保持骨量[28]。在成人骨中，机械负荷或物理活动可诱导Wnt1表达激活成骨细胞形成，促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞活性，促进骨重塑，改善骨形成，从而预防IO[29]。此外，机械负荷还可以刺激基质金属蛋白酶生成，它们在骨血管生成中也发挥着重要作用[30]，通过调节血管生成介质调节骨微环境中的骨血管化，对维持骨骼健康起着至关重要的作用[31]。为了保持骨骼健康，可以进行负重活动和增强肌肉等活动。一项研究观察有效果所需的运动频率，发现最低有效频率为3 次/周，甚至更高（4～7次/周）[32]。

以上研究表明，适当、定期的体育锻炼有助于增加骨密度，提升整体机能，是预防和治疗IO 的可靠且有效的策略，但应避免高强度运动，应在医师的指导下进行运动，保护好自身安全。

2.2 饮食

饮食是预防成人骨质流失的主要可改变的危险因素[33]。Park 等[34]调查了3 003 名18～50 岁的绝经前韩国女性特发性低骨密度的因素，发现低体重指数、低维生素D水平和低身体肌肉质量与低骨密度相关，即使在绝经前妇女中也是如此，而且不同解剖部位的危险因素不同，如低体重指数和低维生素D水平是低股骨颈骨密度的危险因素，而不是低腰椎骨密度的危险因素，仅总肌肉质量对低腰椎骨密度有轻微影响。Liu 等[35]通过meta 分析综合总结了在骨量高峰前和平台期的年轻人补钙有效的证据。研究结果表明，补钙对骨密度和骨强度均有显著改善，尤其是对股骨颈。Sahaya Rani 等[36]通过研究发现，以龙爪粟为基础的食物补充剂能够提高绝经前妇女的骨密度。但是，一些临床试验指出，补钙可能与骨量或骨强度无关，尤其是在50岁以上的人群中，没有证据表明补钙与降低IO 的风险或改善骨密度之间存在关联[37]。所以年轻人补钙预防和治疗IO 的效果明显优于老年人。

以上研究表明，作为干预IO 的关键时期，青少年应避免维生素D不足，钙摄入量低，营养不足，应该鼓励补充钙和胆钙化醇，均衡饮食，改变生活方式，做到从饮食方面降低IO的患病风险。

3 人群

在不同人群中，IO 的患病率也有不同，随着研究的深入，发现性别、种族也成为IO的危险因素。

3.1 性别

据调查，在青春期结束时，男性的骨骼强度比女性高30%～50%[38]。Wright 等[39]根据美国国家健康与营养检查调查的数据确定，2010 年美国患有骨质疏松症和低骨量的女性多于男性，估计有820万女性和200 万男性患有骨质疏松症，另有2730 万女性和1610 万男性骨量低。有文献还表明雄激素也是人类骨吸收的重要保护因素[40]，而男女之间雄激素含量不同，也间接表明了女性IO 患病风险高于男性。以上研究表明，与男性相比，女性罹患IO 的风险更高，这些性别差异可能是身体组成差异造成的，因为女性比男性拥有更多的脂肪，两性身体中的脂肪含量及同一激素的比例不同等可导致两性IO 的发病风险不同，但此差异的具体机制还未明确。

3.2 种族

根据美国疾病控制与预防中心2005—2014 年对18 岁及其以上的人群进行了全国健康和营养调查，2 956 335 人检出骨质疏松，占总人数的3.5%，并且最终结果显示，非西班牙裔黑人的骨质疏松患病率（1.7%）明显低于非西班牙裔白人（3.7%）[41]。Bredella等[42]选取77 名青少年进行研究，发现与白人相比，黑人青少年的体积骨密度更高，并且已知的骨密度与骨髓脂肪组织之间的负相关仅在白人中观察到，而在黑人中未观察到，这表明干细胞分化为骨骼和脂肪谱系可能存在种族差异。Morin 等[43]发现中国妇女骨质疏松的患病率比白人妇女低2倍，与中国妇女相比，白人妇女骨折的患病率更高，但在老年组中无差异。

通过以上研究可以看出，白人妇女的骨密度与其他种族相比偏低，IO的发病率也偏高，更应做好IO的预防措施和早期筛查。

4 其他

炎症因子不仅参与免疫，而且最近研究发现，炎症因子水平异常使破骨细胞过度活化，导致病理性骨破坏和骨丢失，例如白细胞介素6（interleukin-6,IL-6）参与关节炎症时，导致滑膜细胞的激活，直接影响细胞外基质，并将基质金属蛋白酶分泌到滑膜液中，导致软骨、骨和关节降解[44]。

性发育和功能对骨量的增加也具有重大影响。加拿大的一项横断面研究对499 名月经期女性进行了骨密度测量，结果发现，大约20%的股骨颈骨密度的变化与当前体重指数、身高和月经初潮年龄相关[45]，即体重指数、身高数值越大，初潮年龄越小，罹患骨质疏松症的风险越高。

快速生长是IJO 症状显现的激发点，在这一阶段，与青春期生长有关的一些激素水平的不平衡可能是IJO 的病因。IJO 是一种自限性疾病。随着青春期的结束，激素水平趋于稳定，IJO 往往会自愈。此外，一项包括1 535 名青少年的meta 分析显示，与未使用激素避孕药的青少年相比，联合激素避孕药导致腰椎骨密度下降[46]。

5 总结与展望

IO相关危险因素复杂，对于早期IO患者，特别是年轻人来说，保守治疗是首选，即建议：首先加强膳食中钙剂、蛋白质和维生素D等的摄入，合理膳食，营养均衡，养成良好的饮食习惯；其次要适当增加体育活动和日晒，避免剧烈运动和骨折，尤其是青少年可以从中获益良多；最后要定期体检，便于早期诊疗。当上述手段无法改善患者病情时，考虑应用抗吸收和合成代谢药物可能对IO 是有效的，如双膦酸盐、特立帕肽、降钙素等，但对IO 采用药物治疗存在一定风险，而且有研究表明，以上药物对IO 患者的骨量虽有一定的促进作用，但对骨折的预防作用不明显，而且不能够逆转现有的骨质流失[47]。

医学技术的发展与进步拓宽了IO 治疗的思路。近几十年来，MSCs备受瞩目，不仅因其在基础研究中广泛应用，且其在临床治疗中也发挥了巨大作用。IO的发病机制在于骨吸收和骨破坏的失衡，而MSCs移植有望增加成骨细胞分化和阻止破骨细胞激活，并平衡骨形成和再吸收，纠正IO 的失衡，并且多项临床动物研究表明MSCs 可在一定程度上扭转骨质破坏和丢失[48]。但是还需要对IO 临床试验进行全面评估。此外，骨平衡的重新塑造是需要多因素协同作用的，为了提升准确治疗IO 患者的效果，基因修饰、靶向修饰和共移植等是增强MSCs 治疗效果和疗效的最新且重要的技术[49]。针对已经出现骨折的患者，仿生材料和3D 打印技术可以完美匹配患者的解剖结构、减少不良反应、诱导骨生长，有利于骨重建和修复[50]。

总之，虽然IO 的治疗方法还未达成共识，但以上新兴技术具有广大的应用前景，值得广大研究人员进一步探索，以期为IO患者提供安全、有效的治疗方案。

【利益冲突】所有作者均声明不存在利益冲突