基质金属蛋白酶对心梗后心室重构作用及中医药研究进展*

耿晓丽，范英昌，李广斌，孟庆楠

（1.天津中医药大学研究生，天津 300193；2.天津中医药大学，天津 300193）

基质金属蛋白酶对心梗后心室重构作用及中医药研究进展*

耿晓丽1，范英昌2，李广斌2，孟庆楠2

（1.天津中医药大学研究生，天津 300193；2.天津中医药大学，天津 300193）

基质金属蛋白酶；心肌梗死；心室重构；中医药

心肌梗死（MI）是严重危害人类健康的常见心血管疾病之一，MI后出现心室重构，最终导致充血性心力衰竭的发生和发展。心室重构的发展过程被认为是各种病因导致晚期心脏功能衰竭共同的发病机制[1]。因而，对心室重构的分子生物学机制的研究，将开辟治疗心衰的新思路。基质金属蛋白酶（MMP s）和组织金属蛋白酶抑制酶（TIMP s），两者均是调控细胞外基质代谢的重要酶类。MI后，基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制酶在正常组织中的动态平衡被破坏，即开始了心室重构的过程。近年来，不少研究发现中医药能从多方面地影响心室重构的发生发展，笔者就基质金属蛋白酶对心室重构作用和近年来中医药研究近况作一综述。

1 基质金属蛋白酶系统

基质金属蛋白酶系统作为体内最重要的基质重构介质，在心室重构过程中起着关键的作用。基质金属蛋白酶是一族对细胞外基质成分有特异的降解作用的锌依赖性蛋白水解酶，包括基质金属蛋白酶和内源性的基质金属蛋白酶组织抑制剂，它通过影响心肌细胞外基质的降解而在心衰发生发展中起重要作用。

1.1 MMPs成员 MMPs是一族含锌离子的内源性蛋白水解酶，最近研究显示，目前已发现的基质金属蛋白酶（MMPs）有20多种。根据结构及组织特异性MMP主要分为胶原酶、明胶酶、基质溶解素及膜型MMP等几类，MMP是一组重要的降解基质蛋白的酶类，能降解所有细胞外基质成分。

1.2 MMPs的调控 MMPs的调控包括酶原合成调控、酶原活性调控和基质金属蛋白酶抑制物（TIMPs）内源性抑制作用的调控。调节失控，可导致病理性心肌重构、心力衰竭等发生。在细胞外基质中，MMPs的活性可被基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）家族所调节。TIMPs家族由 TIMP 1，2，3，4 组成，TIMPs通过与MMPs结合形成复合物，从而抑制有活性或无活性的MMPs。尽管每种TIMPs都能抑制所有的MMPs，但目前研究表明，TIMP-2对MMP-2的活性特别重要；而TIMP-1主要抑制 MMP-1、MMP-3、MMP-9[3]。事实上，MMPs与 TIMPs相互作用构成动态平衡，维持正常心肌细胞外基质（ECM）分解与合成。

1.3 MMPs的作用 MMPs不仅是正常的组织重构过程所必需的，如骨生长、伤口愈合和再生等，而且在一些病理条件下，如心血管疾病，经诱导产生的MMPs也具有重要的生物学意义。不同的MMP可催化不同的基质底物降解，互相之间的作用底物又有交叉[4]。有证据表明，MMPs还可以降解非基质成份，如细胞因子、生物活性肽和生长因子等，从而影响心肌内的一些生物过程[5]。

2 MMPs与心室基质重构

2.1 正常基质成分 正常心肌组织由独立心肌细胞及包绕于其周围的细胞外基质（ECM）构成，其中细胞外胶原基质（ECCM）在维持心肌结构和功能中起着重要作用。健康心脏中75%的细胞为非心肌细胞，其中成纤维细胞占90%～95%，成纤维细胞和纤维母细胞产生特定的结构蛋白和大量的胶原形成胶原网。纤维胶原网中主要组成部分是Ⅰ型及Ⅲ型胶原。其中Ⅰ型胶原约占85%，主要是粗纤维，可抵抗牵拉和变形。Ⅲ型胶原占11%，能够增强基质弹性作用[6]。Ⅰ、Ⅲ型胶原及其他一些基质成份共同组成了维持结构完整性的一种支架，连结心肌细胞并与之协同完成心室泵血功能。

2.2 心室基质重构心肌胶原含量变化 心室重构包括室壁肥厚、心室腔形状改变和心室腔扩大，其结构基础是心肌细胞和细胞外间质量和质的变化[7]。心肌梗死基质重构过程主要表现为胶原合成、沉积、变性、胶原种类的变化及胶原降解。心梗时心肌细胞出现凋亡和肥大，后者表现为蛋白合成增加、细胞纵向和横向增长，心肌细胞收缩和主动松弛速度减慢，两者都导致收缩和舒张功能不全[8]。张萍等实验结果显示，大鼠心梗后梗死区由瘫痕组织替代而变薄、苍白，非梗死区心肌肥厚，左心室腔扩大，心脏重量指数增加。病理学改变:随着梗死时间的延长，心功能的恶化，早期心肌代偿性肥大，细胞变性，晚期则表现为心肌断裂、溶解，大量胶原纤维增生[9]。

心肌梗死后，非梗死区心肌Ⅰ型、Ⅲ型胶原含量逐渐增加。胶原定性主要是Ⅰ型胶原大量增生，而Ⅲ型胶原只有少量增加。Ⅰ型胶原大量沉积和Ⅰ/Ⅲ型胶原比例升高，使非梗死区心肌僵硬度增高而顺应性降低从而引起心脏舒张功能不全或衰竭。但另一方面，ECM在梗死区的变化则不同，在心功能失代偿时，梗死区ECM降解增加，室壁变薄和扩张[10]。这些变化则可减弱心脏收缩功能从而加速充血性心力衰竭的发生和发展。目前不少研究已证实中药可减少胶原表达，改变Ⅰ型和Ⅲ型胶原的比例。黄芪有降低泡内肺动脉胶原表达的作用，并能显著减少心室Ⅰ型胶原mRNA的表达，从而阻抑肺血管及心室重构。葶苈子水提物可降低Ⅰ、Ⅲ型胶原含量，抑制心室重构[11]。益气活血化瘀汤可缓解AMI后胶原纤维增生及心室重构发生[12]。心梗后左心衰大鼠经用活血益气方以后，心梗健存区心肌细胞周围胶原组织明显减少[13]。苦参碱可以抑制Ⅰ、Ⅲ胶原蛋白的合成，具有抑制心室重构的作用[14]。上述研究结果显示中药可显著降低心肌间质胶原表达，表明中药在防治心室重构方面确有疗效。

2.3 心室基质重构MMPs变化 MMPs不仅在基质降解中起作用,而且也可以调节胶原的合成。MMPs活性依赖于Zn2+和Ca2+，MMPs成员均以酶原形式分泌到细胞外基质中，在激活剂作用下产生具有生物活性的MMPs[15]。在衰竭心脏中，正常胶原组织被升高的MMPs降解，随后被缺乏连接结构的纤维性间质取代，导致室壁变薄和左室扩张[16]。心肌梗死后MMPs在梗死的愈合、基质降解、细胞迁移及心室重构过程中具有重要作用，有动物实验研究了广谱MMPs抑制剂对实验性心肌梗死动物的影响，发现心室收缩和舒张末室内径减小、室壁张力降低[17]。这说明抑制MMPs可以缓解心室重构。

姜黄素可以通过显著抑制MMP2、MMP9的表达，并降低胶原容积百分比,从而改善胶原的重构[18]。目前有许多研究显示，中医药特别是一些活血化瘀的中药具有良好的抗炎作用，并且活血化瘀药物对心室重构也有预防作用。中药可能有增加坏死心肌的吸收、加快瘢痕形成、促进梗死愈合等作用，阻止进行性膨胀的发生而有益于防治心室重构[19]。

3 中医药研究展望

近年来，中医药临床研究在心梗后心室重构方面上做了许多探讨，取得了较好的成效。中医药可从多方面影响高血压、心梗、心衰等心室重构的发生和发展，干预或逆转心室重构。目前，对于中医药防治心室重构的发生发展方面进行了许多探讨，但也存在以下问题：1）以中医药理论为指导或与其相结合的心室重构防治研究偏少。2）临床研究报道相对较少，观察病例数少、病程较短，缺乏严格的随机、双盲、对照等循证医学理念。3）研究多以经验方为主，在机制研究方面多处于探索和推测阶段，有待进一步深入[20]。今后在中医药防治心室重构的研究方面应寻找其优势及立足点，不盲目跟随现代医学研究。中医药对心室重构的防治研究才刚刚起步，有理由相信，通过努力中医药的整体观念、综合辨证及多环节干预等独特优势在心室重构的综合防治方面将起到越来越重要的作用。

综上所述，MMPs对MI后心室重构有着至关重要的作用，而中医药在心肌梗死后心室重构的治疗领域中将以整体观念、综合辨证及多环节干预等独特优势，在心肌梗死后心室重构的救治、冠心病危险因素的综合防治以及提高生存质量等方面，起到越来越重要的作用。因此，有针对性的运用中医药抑制MMPs表达和活性，对MI后心力衰竭的防治有重要意义。

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R542.22

A

1672-1519(2010)02-0175-02

天津市卫生局科技基金（07KZ44）。

耿晓丽（1980-），女，天津中医药大学研究生，主要研究方向为病理基础。

范英昌。

2009-12-16）