活血化瘀中药对老年耐药细菌性肺炎细胞因子的影响

林玉洁 徐红日 王成祥 黄启辉 李建军

老年肺炎是临床常见病、多发病，属于中医老年风温肺热病范畴。老年人由于免疫功能低下,基础疾病多,特别容易发生耐药菌株感染,治疗难度大,是造成死亡的主要原因。近年来的研究结果表明,机体在致炎因素的作用下产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等炎性介质,使机体防御机制的过度激活而引起自身破坏,导致全身炎性反应、脓毒症,进而导致多脏器功能衰竭[1]。因此抑制各种炎性介质的过度释放成为治疗这类疾患的发展方向。本研究中主要探讨老年细菌肺感染患者有关细胞因子的变化和应用活血化瘀法对调节相关因子减少全身过度炎症反应的意义。

1 资料与方法

1.1 病例:63例耐药细菌肺感染患者来自我院2008年11月～2010年12月门诊及住院患者。西医诊断依据:符合社区获得性肺炎[2]和医院获得性肺炎诊断和治疗指南的诊断标准[3]。中医诊断标准:符合风温肺热病之诊断标准[中华人民共和国行业标准《中医病症诊断疗效标准》(ZY/T001.1-001.9-94)]。其中男35例,女28例;年龄65～85岁,平均72.34岁。既往史:19例慢性阻塞性肺疾病,7例支气管扩张，9例高血压,7例冠心病,10例2型糖尿病,4例红斑狼疮,3例脑出血，2例脑梗死，2例肺癌。体温37.2～39.3℃，胸闷胸痛15例，气促38例,神志模糊8例,休克6例,外周血白细胞增高49例,单纯中性粒细胞增高56例。胸部X线检查:病灶部位示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变。痰菌培养2次以上同一细菌阳性:铜绿假单孢杆菌15例,肺炎克雷伯杆菌12例,鲍曼不动杆菌11例,大肠埃希氏菌9例,金黄色葡萄球菌6例，白色念珠菌6例，其它假单孢菌4例,混合菌感染16例。

1.2 治疗方法

63例患者随机分成两组,单用西药治疗组31例,加用活血化瘀中药治疗组32例。两组基础治疗相同,采用对耐药菌敏感的抗生素治疗及对症治疗。中药组加服活血化瘀中药。中药配方:丹参、川芎、桃仁、当归、赤芍各10g,煎制后浓度为1000g/L,每次100ml，口服,每日2次,连服7日。于治疗前和治疗后第8日清晨7时空腹取肘静脉血,检测TNF-α、IL-1、IL-6含量,治疗前后进行比较。并设正常对照组22例。

1.3 检测指标及方法

1.3.1 应用R&D公司ELISA试剂盒测定受试对象静脉血TNFα水平，具体操作按照试剂盒说明书进行。

1.3.2 白细胞介素1(IL-1)测定 采用双抗体夹心ELISA法,试剂由南京建成生物工程研究所提供,由中山大学放射免疫中心检测。

1.3.3 白细胞介素6(IL-6)测定 测定方法为放射免疫法,试剂盒为解放军总医院科技开发中心放免所研制。

1.4 统计学方法

所有数据采用SPSS19.0统计分析软件处理,计量资料用均数±标准差(x±s)表示；治疗组与正常对照组比较，治疗组使用西药和联合中药组比较，采用t检验；治疗组用药前后细胞因子水平比较，采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

各组细胞因子水平如表1所示。

表1 各组血中IL-1、IL-6及TNF-α含量测定结果比较(x±s)

3 讨论

炎性细胞因子在体内生物学作用的表现受其浓度影响，在生理浓度时，起免疫调节作用；超过其生理浓度时，可导致炎症、组织损伤，甚至介导感染性休克的发生或降低机体抵抗力。本研究表明IL-1、IL-6及TNF-α与老年细菌性肺炎肺组织损伤的发生和发展有关，而加用活血化瘀中药能降低细菌肺感染所致IL-1、IL-6及TNF-α的释放，减少全身过度炎症反应。

低浓度的TNF-α主要通过自分泌或旁分泌方式在局部诱发炎症反应,可刺激单核-巨噬细胞分泌IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子，以放大或间接增强其本身效应；高浓度的TNF-α可进入血循环，以内分泌方式作用于全身，使单核细胞及血管内皮细胞等分泌大量IL-1、IL-6进入血液循环，以放大细胞因子介导的炎症反应；在感染过程中，一方面TNF-α通过增强吞噬细胞的吞噬活力能加强机体抗感染反应；另一方面，TNF-α参与炎症反应，可引起严重组织损伤[3]。TNF-α的增高又有促凝血、抑制纤溶、导致血栓形成的趋势[4]。IL-6是多种淋巴细胞和非淋巴细胞可自发和在不同刺激下产生的。IL-6的生物学活性具有明显双重性，不仅作用于免疫活性细胞，还参与炎症反应，IL-6是主要促炎细胞因子之一[3]。王成祥等[5]研究报道益气清瘟解毒合剂(主要由生黄芪、麻黄、苏叶、黄芩、银花、薄荷、生石膏等药物组成)可以抑制TNF-α、IL-6、IFN-ɣ细胞炎性因子的表达，从而达到减轻炎性损伤的作用。杨海贤等[6-7]动物实验结果表明，细菌内毒素可致肺微血管内皮细胞的损伤和细胞因子的释放增多，活血化瘀中药对细胞因子有干预作用。张庆宏等[8]观察到苍果挥发油能提高肺中IFN－ɣ含量以及降低肺中TNF-α含量，表明该药对流感病毒感染小鼠的免疫功能有一定的调节作用。因此,在感染早期除应用有效的抗生素外,积极寻求早期遏止造成全身炎性反应的细胞因子生成和释放的方法,是预防和治疗内毒素休克的方向。

从中医角度来认识，肺朝百脉，助心主治节，管理、调节血液的运行，气为血帅，感受外邪后，肺气不利，气机不畅，痰浊停聚，血液循行亦受阻，则瘀血内生。瘀阻肺络，肺气更加闭郁，痰瘀互结，留而不去，缠绵难愈。老年患者因多种宿疾缠身，久病入络，致瘀血内停；又正气虚衰，气血运行不畅，加之风热毒邪炽盛，血液粘稠，致气血运行更加不通畅，导致瘀血更加顽固，因此瘀血是急性感染性肺炎正邪交争中的病理产物，这个特殊的病理环节，又是一种新的致病因素，可导致疾病加重和产生并发症。耐药细菌性肺炎感染过程中，因感受的耐药菌毒力强，邪气易化痰生瘀成毒，引起瘀血阻络，肺络闭郁不通，故治疗时要早用解毒活血之法。痰热瘀毒阻肺是病机的关键，因此，活血化瘀法是治疗的中心点之一。老年人风温肺热病易入营分，姜春华教授[9]提出宜早用凉血化瘀，这样可增加截断病变的希望，避免血分危症的出现。田金洲教授[10]总结董建华院士治疗温病营分证的经验，拟凉营透热煎剂治疗温病营证，提出活血法是治疗温病营分证的重要的治疗原则。临床实验证明，无论是在缩短疗程，改善症状方面，还是在清除内毒素、改善血液流变学、免疫功能方面，都可大大提高疗效。

老年耐药细菌肺炎患者瘀血是一个重要的病理因素,并随着病情的加重而加重。活血化瘀治则不可忽视，加用活血化瘀之品,可提高此类疾病的整体疗效,达到截邪深入、防微杜渐的目的。本组病例显示了应用活血化瘀法治疗耐药菌致细菌性肺炎的良好效果，有效的抑制炎性细胞因子的过度释放，为解决细菌耐药的问题提供了一个思路，但需进一步研究活血化瘀法作用的最佳时相，从而指导活血化瘀药物的最佳介入时机，提高治疗效果。

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[8] 杨海贤,白景文,张宏,等.活血化瘀中药对内毒素休克大鼠细胞因子释放的影响[J].中国中西医结合急救杂志,2001,8(1):6-8.

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