谷红注射液联合奥拉西坦治疗血管性认知障碍的疗效观察*

陈 敏，罗 欣，张玉方，王 霆，李苌清△

(重庆市红十字会医院神经：1.内科；2.药剂科临床药学室 400020；3.湘北威尔曼制药股份有限公司，湖南 长沙 410329)

血管性认知障碍(vascular cognitive impairent，VCI)是由脑血管病危险因素(如高血压病、心脏病、糖尿病和高脂血症等)、明显(如脑梗死和脑出血等)或不明显的脑血管病(如白质疏松和慢性脑缺血等)引起的从轻度认知障碍到痴呆的一类综合征，可单独发生或与Alzheimer病(AD)伴发。主要包括血管性非痴呆的认知功能损害(vascular cognitive impairment，no dementia，VCIND)、血管性痴呆(vascular dementia，VaD)[1]和混合性痴呆(mixed AD/VD)。随着脑血管病发病率的上升，VCI的发病率也逐年上升。在中国超过30%的脑卒中患者会出现认知功能损害或逐渐发展成痴呆[2]。因此，痴呆前期的早期诊断及相关可控制的血管性危险因素已成为治疗的关键。然而，VCI发病机制复杂，就其药物治疗方面，目前缺乏理想疗效的单一治疗药物。多种作用机制的联合治疗已成为不二的选择。近年来，谷红注射液对轻度血管性痴呆、脑梗死后认知功能障碍等方面取得较好的治疗效果[3-4]。而奥拉西坦作为促智药物，能提高学习速度，促进和增强记忆，对脑功能障碍有一定的治疗作用[5]。如果利用二者不同作用机制联合治疗VCI，可能会比单一药物治疗效果更明显。因此，2008年2月至2011年12月间筛选本院226例VCI患者，采用分层、随机、对照的方法对其进行了临床疗效观察和安全性研究。

1 资料与方法

1.1一般资料 226例入选病例均来自本院内一科住院部或门诊VCI患者，其中男120例，女106例，年龄51～82岁，平均(61.35±4.85)岁。其中149例伴高血压病，86例伴糖尿病，122例伴高脂血症。文化程度：文盲43例，小学66例，初中53例，高中34例，大学30例。均行头部CT扫描证实有脑血管病，102例为脑梗死，53例为脑白质病变，71例为脑出血。病灶部位：基底节区73例，内囊区31例，额顶区29例，颞顶区32例，多发性61例。

1.2病例选择标准 本研究入选病例采用加拿大健康和衰老研究组拟定的VCI诊断标准[5]：(1)患者有认知功能减退，并得到认知检查的证实。早期以注意力和执行功能受损为主，而记忆力和语言受损较轻。(2)临床表现及症状提示为血管源性病因。(3)影像学检查提示为血管源性。(4)痴呆与脑血管疾病密切相关，痴呆发生于卒中后3个月内，并持续6个月以上；或认知功能障碍突然加重、或波动、或呈阶梯样逐渐发展。(5)VCI可以单独出现，也可以与其他痴呆形式并存。(6)VCI可以符合或不符合痴呆的诊断标准。(7)认知障碍的严重程度可由极轻度至重度。(8)如果患者符合以上条件，但未达到痴呆，则诊断为VCIND，若符合以上标准，且符合痴呆的诊断标准，则诊断为VaD；若患者既有AD的表现，又有局灶性神经症状和体征，或神经影像学检查提示脑缺血，则诊断为mixed AD/VD。

排除有明显的肝肾或心功能衰竭、严重全身感染、代谢免疫性疾病或接受免疫抑制剂治疗的患者；排除有严重抑郁、焦虑等精神疾病，Hachinski缺血量表评分小于2分或有明显的失语和(或)构音障碍影响认知功能评估的病例，对本药过敏的。

符合以上入选标准的患者或患者家属已充分了解本研究的有关情况，自愿参加并签署了知情同意书(伦理委员会批件号：渝红院伦委会0805号)。

1.3分组和治疗 对入选患者按VCI的专家共识组对VCI的分型[1]进行分层抽样，分为VCIND层115例和VaD层111例。每层采用随机数字表分配法分为观察组(谷红注射液+奥拉西坦)和对照组(生理盐水+奥拉西坦)。入组前两组患者均未使用任何改善智力药物。入组后所有患者均给予常规基础治疗，如给予抗栓、降脂药物及治疗高血压病、糖尿病等药物，避免使用其他改善智力药物。观察组给予谷红注射液20 mL(金特佳，阿尔贝拉医药中国有限公司生产)、注射用奥拉西坦4 g(欧来宁，石家庄欧意药业有限公司)分别加入0.9%氯化钠溶液250 mL，静滴，每日1次。对照组给予注射用奥拉西坦4 g加入0.9%氯化钠溶液250 mL和0.9%氯化钠溶液250 mL分别静滴，每日1次。治疗8周，停药后进行疗效评价。

1.4疗效判定标准 采用蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive asseswsment，MoCA 北京版)及日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)对患者进行神经心理学评分。判定标准：MoCA总分30分，文盲<17分，小学<19分，中学以上<21分为异常，得分越低说明认知功能越差。ADL能力得分用Barthel指数，独立为100分，轻度依赖为75～95分，中度依赖为50～70分，重度依赖为25～45分，完全依赖为0～20分。

1.5安全性评价 所有病例于用药前、后第1、3周及用药结束后进行血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图检查。用药过程中，密切观察患者的各种不适症状，对观察的不良反应实时描述记录和评价。

2 结 果

2.1治疗前后患者神经心理学评分比较 所有患者治疗后与治疗前比较，MoCA评分和ADL评分均提高，经t检验两者差异有统计学意义。同层组间比较，VCIND层观察组评分改善优于对照组(P<0.05)；VaD层两组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组中，VCIND层评分改善明显优于VaD层(P<0.05)，结果见表1、表2。

表1 治疗前、后患者MoCA评分比较

表2 治疗前、后患者ADL评分比较

2.2安全性比较 本研究中患者耐受性较好，均未发生严重的不良反应。观察组共113例，不良反应7例，发生率为6.25%。其中有4例在输注谷红注射液后突发面部及躯体多处红斑，并觉瘙痒。予静注地塞米松10 mg后症状逐渐缓解并消失。另外，在输注奥拉西坦后恶心2例；轻度肝功能异常1例。对照组共113例，不良反应5例(头痛3例，恶心2例)，均在输注奥拉西坦后发生，发生率为4.50%。此不良反应在用药结束后症状消失，不影响继续用药。各组间均无肾功能、血常规、尿常规、心电图改变。观察组和对照组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

VCI主要针对痴呆前期的患者，其中的VCIND患者病情较为隐匿，认知缺损程度没有达到痴呆诊断的要求，以皮质下和额叶功能受损较为常见，随时间推移和病情发展，大多数VCIND将发展为VD。加拿大进行的CSHA(canadian study of health and aging)，对VCIND进行了流行病学调查[6-7]结果显示，65岁或以上人群患VCI的比例为5%，其中患VCIND的比例为2.6%。5年后，这些VCIND患者有46%进展为痴呆，52%死亡。有研究显示，VCIND患者5年后的住院率和死亡率与mixed AD/VD和VD人群无显著性差异[8]。高发病率、相对可干预性等特点决定了VCI早期发现和治疗的重要性。因此，应重点研究痴呆前期相关可控制的血管性危险因素，并积极干预，以减少认知功能障碍的进展。

奥拉西坦为脑代谢改善药，能促进脑内ATP，可促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，具有促进脑内代谢作用。可对抗由物理因素、化学因素所致的脑功能损伤；对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可增强记忆，提高学习能力[9]。而本研究选用的谷红注射液为乙酰谷胺和红花提取物。其中红花具有抗凝、抗血栓形成、扩张血管、改善微循环、抗氧自由基作用；乙酰谷酰胺通过血脑屏障后在星型胶质细胞内分解为γ-氨基丁酸、谷氨酸。γ-氨基丁酸可促进乙酰胆碱的合成，改善神经细胞代谢；谷氨酸转化为谷胱甘肽，是重要的抗氧化剂。谷红注射液通过扩血管、改善血液循环作用而起到增加脑组织血供，减少脑组织损害，提高脑组织功能的兴奋性，增加脑代谢率和脑血流量，抗氧自由基作用，从而保护脑细胞。

本研究将二者联合应用治疗VCI。治疗3周后发现：(1)观察组和对照组患者MoCA和ADL评分均有不同程度的提高，表明奥拉西坦或者谷红注射液联合奥拉西坦对VCI的治疗均有较好的疗效；(2)谷红注射液联合奥拉西坦治疗VCIND患者的疗效均优于奥拉西坦，而治疗VaD患者的疗效相似；(3)同样是通过谷红注射液联合奥拉西坦治疗，VCIND患者取得的疗效要优于VaD患者。后面两点提示，谷红注射液对未达痴呆的VCI患者有效，与奥拉西坦产生协同作用；而对达到痴呆的VCI患者可能无效，或者说观察疗程太短，疗效还未显现。因此，VCI早期干预可以极大的改善认知功能障碍，减少痴呆的发生率。

各组治疗过程和治疗结束时均未出现严重的不良反应。头痛、恶心为使用奥拉西坦后出现的不良反应，与文献报道一致[10]；面部及躯体红斑为使用谷红注射液后出现的不良反应，可能与中成药注射液有关；轻度肝功能异常1例，为一过性，未作特殊处理。结果提示谷红注射液联合奥拉西坦治疗VCI没有增加药物不良反应，临床使用安全。当然，要清楚认识二者联合后的安全性问题，尚需大样本的观察研究。

(志谢：感谢重庆市红十字会医院神经内科、检验科、放射科同事对本研究的大力协助，感谢湘北威尔曼制药股份有限公司对本研究经费的大力支持！)

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[5]李梅，尹帅领，卜淑芳.奥拉西坦胶囊治疗血管性痴呆疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2010，13(7)：87-88.

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