肥胖与非肥胖糖尿病患者下肢血管病变相关影响因素研究

胡红蕾，孙中华，从相国

下肢血管病变是糖尿病常见慢性并发症之一，容易导致双下肢麻木、疼痛、间歇性跛行，严重者可致坏疽。近年来糖尿病患者下肢动脉血管并发症的发生率明显增高，而下肢动脉闭塞症则是导致糖尿病患者下肢坏疽以致截肢的主要原因。据统计糖尿病患者下肢截肢率比正常人高5～15倍[1]，故尽可能地减少糖尿病下肢血管病变是糖尿病防治工作的重点。大量研究已证实，对于糖尿病患者，发病年龄、病程、性别、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂、血压、血尿酸(BUA)、吸烟、饮酒等与下肢血管病变密切相关，体质指数(BMI)与糖尿病下肢血管病变之间的关系也有报道，提示肥胖的2型糖尿病(T2DM)患者发生下肢血管病变比例升高[2]，但对于肥胖与非肥胖的糖尿病患者其下肢血管病变的危险因素是否一致，尚无明确定论。故本研究将487例T2DM患者按BMI分为2组，分析肥胖与非肥胖T2DM患者发生下肢血管病变的危险因素，以便对不同BMI的T2DM人群预防下肢血管病变进行指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年6月—2011年1月在本院内分泌科住院的T2DM患者487例，均符合2010年中国糖尿病诊治指南中的糖尿病诊断标准。排除糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷、合并原发性肾小球疾病、甲状腺功能异常等内分泌系统疾病、原发性下肢血管病变以及长期使用噻嗪类利尿剂或糖皮质激素等影响血糖代谢药物者，排除其他原因引起的大血管病变，无周围血管疾病及肢体坏疽因素。

1.2 方法

1.2.1 记录所有患者的年龄、性别、病程、血压、吸烟及饮酒史、家族史等资料，其中血压测量采用2 mm刻度汞柱式血压计，测量前患者需至少休息5 min，重复测量3次，每次相隔5 min，取3次读数的平均值记录。禁食12 h后，于次日清晨采集空腹静脉血，采用酶法检测BUA、血脂〔包括总胆固醇(TC) 、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)〕及FGP；采用亲和层析微柱法测定HbA1c。

1.2.2 测量所有患者的身高、体质量，计算BMI，BMI=体质量(kg)/身高(m)2。依据1999年亚太地区肥胖症诊断标准，根据BMI将患者分为2组：非肥胖组(BMI<25 kg/m2，224例)及肥胖组(BMI≥25.0 kg/m，263例)。

1.2.3 彩色多普勒超声检查 糖尿病下肢血管病变诊断参照下肢血管彩色多普勒超声检查结果。采用美国产飞利浦800彩色多普勒超声诊断仪，探测股总动脉、股浅动脉、腘动脉、胫前动脉、胫后动脉和足背动脉，观察血管病变情况。凡彩色多普勒超声检查显示有动脉内膜增厚≥1 mm、单发或多发弥漫斑块、狭窄、闭塞4种病变中的任何一种，均认为有下肢血管病变。然后再将非肥胖组和肥胖组患者分别分为2组：无下肢血管病变组(A组)及合并下肢血管病变组(B组)。

2 结果

2.1 非肥胖组和肥胖组患者中A、B组一般临床资料比较 非肥胖组患者中B组年龄、病程、BUA、FPG、HbA1c、BMI与A组比较，差异均有统计学意义(P<0.01，见表1)；肥胖组患者中B组年龄、病程、TC、TG、LDL-C、BMI、收缩压与A组比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 非肥胖组糖尿病无下肢血管病变与合并下肢血管病变患者一般临床资料比较

注：BUA=血尿酸，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，BMI=体质指数；*为z值

表2 肥胖组糖尿病无下肢血管病变与合并下肢血管病变患者一般临床资料比较

注：*为z值

2.2 多因素Logistic逐步回归分析 结果显示，非肥胖组中年龄、病程、BUA、FPG、BMI、吸烟史与糖尿病发生下肢血管病变有回归关系(P<0.05，见表3)；肥胖组中性别(男性)、年龄、HDL-C、LDL-C、HbA1c、BMI、收缩压、舒张压与糖尿病发生下肢血管病变有回归关系(P≤0.05，见表4)。

3 讨论

糖尿病下肢血管并发症的发病率高达22%～46%，是糖尿病患者致残的主要原因之一，对人类健康危害极大。糖尿病血管病变与肥胖密切相关[2-4]，而BMI是临床上常用的评估肥胖的指标，能较好地反映全身体脂状况，本研究以BMI≥25.0 kg/m2为肥胖的诊断标准，将糖尿病患者分为非肥胖组及肥胖组，得出两组中BMI均是下肢血管病变的危险因素；并且非肥胖组中合并下肢血管病变者的年龄、病程、BUA、FPG、HbA1c、BMI均显著高于本组无下肢血管病变者，肥胖组中合并下肢血管病变者的年龄、病程、TC、TG、LDL-C、BMI、收缩压亦显著高于本组无下肢血管病变者。说明与非肥胖组比较，肥胖组糖尿病合并下肢血管病变者除了高血糖、肥胖外，往往伴随高血压、高血脂等代谢综合征成分，这就使得糖尿病下肢血管病变的综合治疗复杂化，提示应结合患者的BMI给予个性化、针对性治疗的重要性。

表3 非肥胖组糖尿病患者下肢血管病变相关因素的多因素Logistic回归分析

Table3 Multivariate Logistic regression of related factors in non-obesity subjects with the lower limbs vascular lesions

因素β标准误Waldχ2值P值OR值OR的95%CI性别 0 2190 5420 1640 6861 245(0 430，3 602)年龄 0 1210 02327 5050 0001 128(1 079，1 181)病程 0 0920 0395 5330 0191 097(1 016，1 184)BUA 0 0130 00411 6830 0011 013(1 006，1 021)TC-0 1930 3250 3510 5540 825(0 436，1 560)TG-0 1560 1860 6990 4030 856(0 594，1 233)HDL-C-0 6690 3803 0990 0780 512(0 243，1 079)LDL-C 0 2040 4230 2310 6311 226(0 535，2 811)FPG 0 4470 10318 9140 0001 563(1 278，1 912)HbA1c-0 0240 0410 3580 5500 976(0 901，1 057)BMI 0 2350 1164 0910 0431 266(1 007，1 590)收缩压-0 0080 0150 2650 6070 992(0 963，1 022)舒张压-0 0020 0080 0620 8030 998(0 982，1 014)吸烟史 2 0300 6779 0030 0037 617(2 022，28 692)饮酒史-1 0400 6912 2650 1320 354(0 091，1 369)家族史 0 1310 4680 0780 7801 140(0 455，2 855)

表4 肥胖组糖尿病患者下肢血管病变相关因素的多因素Logistic回归分析

Table4 Multivariate Logistic regression of related factors in the obesity subjects with the lower limbs vascular lesions

因素β标准误Waldχ2值P值OR值OR的95%CI性别-1 6720 5579 0090 0030 188(0 063，0 560)年龄 0 1250 02328 9170 0001 134(1 083，1 187)病程 0 0380 0410 8830 3471 039(0 959，1 126)BUA 0 0000 0030 0160 9001 000(0 995，1 006)TC 0 7750 4143 4990 0612 170(0 964，4 886)TG-0 1080 1860 3420 5590 897(0 624，1 291)HDL-C-1 8850 5999 8910 0020 152(0 047，0 492)LDL-C 1 1580 4686 1170 0133 184(1 272，7 970)FPG 0 0030 0740 0010 9711 003(0 868，1 159)HbA1c-0 2870 1463 8580 0500 751(0 564，0 999)BMI 0 1760 0676 7960 0091 192(1 045，1 361)收缩压 0 0560 0217 4710 0061 058(1 016，1 102)舒张压-0 1160 03411 2960 0010 891(0 833，0 953)吸烟史 0 2590 4970 2720 6021 296(0 489，3 435)饮酒史-0 7450 5202 0550 1520 475(0 172，1 314)家族史 0 0450 4300 0110 9171 046(0 450，2 428)

血糖控制对于糖尿病患者控制并发症的发生及进展起着至关重要的作用，本研究中非肥胖组糖尿病合并下肢血管病变的患者其FPG、HbA1c水平均显著高于无下肢血管病变者。长期高血糖易致动脉粥样硬化已得到公认[5]，长期高血糖使血管壁上的氨基酸、蛋白质发生非酶糖化，而糖化产物的增加则使血管壁的结构蛋白发生变化，进一步导致血管狭窄[6]。有研究提示在糖尿病患者中BMI与HbA1c呈负相关[7]，而与FPG变化趋势一致，与Chan等[8]基于糖尿病人群的研究相一致。本研究显示肥胖组糖尿病合并下肢血管病变者较无下肢血管病变者FPG、HbA1c水平间无差异，而血脂(TC、TG、LDL-C)、血压(收缩压)间有差异。提示肥胖的糖尿病合并下肢血管病变者存在明显的脂类代谢及血流动力学紊乱，表明对于肥胖的糖尿病患者大血管并发症与血糖的相关性明显弱于与血脂及血压的关系。UKPDS的研究以及最近Kirkman等[9]一项长达7年的纵向研究显示，糖尿病大血管病变的发生与HbA1c水平无相关性，但随访研究中发现约70%的糖尿病患者仅关注血糖的控制，而对于糖尿病并发症的其他危险因素缺乏相应的认知。因此，应对糖尿病患者加强相关教育，在积极控制血糖的同时，针对不同的患者给予个性化治疗，对于肥胖糖尿病患者要同时加强血脂、血压及其他危险因素的控制。

除了高血糖、高血压、高血脂之外，BUA与糖尿病下肢血管病变之间的密切联系已被大量研究所证实。Vuorinen-Markkola等[10]研究发现，BUA水平与胰岛素抵抗有着非常密切的关系；Modan等[11]研究也认为高尿酸血症是高胰岛素血症的一个方面，它是一个与胰岛素抵抗密切相关的独立因素，而胰岛素抵抗是联系高尿酸血症和糖尿病下肢血管病变的一个重要纽带，糖尿病的发病机制即存在胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足，而肥胖的T2DM患者其胰岛素抵抗现象更为明显。BUA可能通过增加糖尿病患者胰岛素抵抗，从而引起或加重下肢血管病变的发生。印度曾有一项调查发现肥胖人群中，高尿酸血症较正常体质量者有较高的发病率。BUA水平的升高与肥胖、高血压、高血脂等代谢综合征之间的关系已被大量研究证实，但本研究中肥胖组糖尿病合并下肢血管病变者BUA水平与无下肢血管病变者之间无差异，而非肥胖组中糖尿病合并下肢血管病变者BUA水平显著高于无下肢血管病变者，具体原因有待于进一步明确。曾有研究指出，在T2DM患者中BUA水平与内脏脂肪相关而非皮下脂肪[12]，此研究中的肥胖分类标准未明确区别其体内脂肪分布情况，不排除与此因素相关。

年龄及病程是糖尿病下肢血管病变的独立危险因素，年龄增长可引起血管生理性的老化，而病程的影响同样不可忽略，已被众多研究所证明[13]，其机制与慢性高血糖损伤内皮细胞功能有关。本研究Logistic回归分析显示，病程是非肥胖组糖尿病患者发生下肢血管病变的危险因素，但不是肥胖组糖尿病患者发生下肢血管病变的危险因素。提示病程在非肥胖糖尿病人群中的影响要高于肥胖糖尿病人群，不排除肥胖人群中的代谢综合征的综合作用相应减弱了其影响力。另外，本研究中非肥胖组及肥胖组糖尿病合并下肢血管病变者的年龄及病程均显著高于同组无下肢血管病变患者，支持上述论断。此外，本研究提示肥胖组性别(男性)是糖尿病患者发生下肢血管病变的危险因素，但非肥胖组未发现性别与糖尿病下肢血管病变的关系。国内一项研究中指出，糖尿病下肢血管病变以男性居多[14]，而Kumakura等[15]在对于一项性别相关的外周血管病变研究中指出，女性有更多的外周血管病变易患因素，膝以下血管病变发生率显著高于男性，而髂动脉血管病变男性发生率显著高于女性，具体机制可待进一步明确。但通过本研究结果，应适当加强男性糖尿病患者下肢血管病变的普查率。

吸烟是促进动脉粥样硬化导致血管病变的主要危险因素，其作用机制可能为血管内皮功能紊乱、脂质代谢异常、促血栓作用、氧化应激和炎症反应、遗传因素及基质金属蛋白酶活性的调节等[16]。乙醇可能通过影响体内载脂蛋白E(apoE)在动脉粥样硬化的发生中存在着某些交互作用；另外，一项国外研究发现T2DM患者一级亲属在糖耐量正常情况下已有多种代谢异常，其中30%的人TC水平升高，20%的人TG水平上升，33%的人HDL-C水平下降，并认为这与一级亲属中胰岛素水平升高有关[17]。T2DM患者一级亲属易存在腹型肥胖、高脂血症、高血糖、高胰岛素血症及胰岛素抵抗、脂联素水平低下及明显内皮功能紊乱等，而此类因素变化与动脉粥样硬化密切相关。但本研究未发现饮酒及家族史与糖尿病下肢血管病变有明显统计学意义的联系，仅提示非肥胖组中吸烟为糖尿病患者下肢血管病变的危险因素之一，不排除与统计病例源局限性及数量有限相关。此外，一项基于6 300多名参加美国国民健康和营养调查的研究得出吸烟及吸二手烟者较不吸烟者的HbA1c高，同时发现吸烟者的BMI要比非吸烟者低，具体机制有待于进一步明确。

曾有研究提示BMI与冠状血管之间可能寻在一种U型病变关系，早期呈正相关，中后期可能呈反向关系[18]。同样，不排除糖尿病下肢血管病变与BMI之间在各种不同的影响因素作用下有相似的关系，可待进一步研究证实。具有里程碑意义的英国 UKPDS研究表明，对于糖尿病患者仅通过严格的强化降糖治疗并不能有效减少大血管病变的发生率。因此，应针对不同BMI的糖尿病患者，积极探讨其并发症相关危险因素的异同，及时诊断，改善不良生活习惯并给予个性化治疗；在控制血糖的基础上，尤其对于肥胖患者应加强血脂、血压的控制，以有效预防下肢血管病变的发生及进展。

1 程千鹏，吕肖锋，张星光.血糖波动与下肢血管病变程度的关系研究[J].中国全科医学， 2012，15(6)：1825.

2 李若楠，陈春燕，桂莉，等.2型糖尿病双下肢动脉粥样硬化与BMI和腰围的关系[J].实用糖尿病杂志，2005，2(4)：32-33.

3 Rogacev KS，Ulrich C，Blömer L，et al.Monocyte heterogeneity in obesity and subclinical atherosclerosis[J].Eur Heart J，2010，31(3)：369-376.

4 Mauer J，Chaurasia B，Plum L，et al.Myeloid cell-restricted insulin receptor deficiency protects against obesity-induced inflammation and systemic insulin resistance[J].PLoS Genet，2010，6(5)：e1000938.

5 金晖，孙子林，邱宏玲，等.舒洛地特对糖尿病下肢血管病变的疗效研究[J].中国全科医学，2012，15(6)：2031.

6 曹永吉，李卫东.2型糖尿病下肢血管病变形态学特点研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2004，12 (2)：107-109.

7 吴红艳，陈璐璐，郑娟，等.体重指数与初诊2型糖尿病代谢状态及慢性并发症的关系[J].中华内分泌代谢杂志，2007，23(4)：311-314.

8 Chan WB，Tong PC，Chow CC，et al.The associations of body mass index，C-peptide and metabolic status in Chinese type 2 diabetic patients[J].Diabet Med，2004，21(3)：49-53.

9 Kirkman MS，Mcarren M，Shah J，et al.The association between metabolic control and prevalent macrovascular disease in type 2 diabetes：the VA Cooperative Study in diabetes[J].J Diabetes Complications，2006，20(2)：75-80.

10 Vuorinen-Markkola H，Yki-Järvinen H.Hyperuricemia and insulin resistance[J].J Clin Endocrinol Metab，1994，78(1)：25-29.

11 Modan M，Halkin H，Karasik A，et al.Elevated serum uric acid——a facet of hyperinsulinaemia[J].Diabetologia，1987，30(9)：713-718.

12 曹清清.高尿酸血症与2型糖尿病的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2012，20(8)：1312.

13 杨生.2型糖尿病合并下肢血管病变患者与晚期糖基化终末产物及脂联素相关性研究[J].中国全科医学，2011，14(5)：1643.

14 写亚强，纪广山.2型糖尿病下肢血管病变相关因素分析[J].中国实用医药，2010，5(9)：94.

15 Kumakura H，Kanai H，Araki Y，et al.Sex-related differences in Japanese patients with peripheral arterial disease[J].Atherosclerosis，2011，219(2)：846-850.

16 冯民.吸烟与动脉粥样硬化的关系[J].中国动脉硬化杂志，2006，124(11)：1004-1006.

17 Philip KC，Gregorio D，Lu T，et al.Adiponectin expression from human adipose tissue：relation to obosity，insulin resistance and tumour necrosis-a expression[J].Diabetes，2003，52：1779-1785.

18 Kovacic JC，Lee P，Baber U，et al.Inverse relationship between body mass index and coronary artery calcification in patients with clinically significant coronary lesions[J].Atherosclerosis，2012，221(1)：176-182.