维持性血液透析与血红蛋白波动

傅 敏 综述 彭佑铭 审校

慢性肾脏病(CKD)是严重危害人类健康的重大疾病之一，其发病率逐年上升。国内一项大型统计显示，普通人群CKD发病率为10.8%，其中肾小球滤过率(GFR)＜60 ml/(min·1.73m2)者占 1.73%［1］。肾性贫血是CKD最常见的并发症之一，Astor等［2］研究发现，随着GFR逐渐下降，贫血发生率逐渐上升。Barros等［3］研究亦显示，GFR ＜25～30 ml/min 的患者中，90%患者存在贫血。贫血严重程度与血液透析(HD)患者死亡率及心血管事件密切相关［4，5］，故治疗贫血是CKD一体化治疗的重要组成部分。在纠正贫血的过程中血红蛋白(Hb)可呈明显上下波动现象，称之为Hb波动。研究发现，维持性血液透析(MHD)患者普遍存在这一现象，并与其预后密切相关［6］，了解Hb的原因和影响因素可利于指导MHD患者的治疗，本文就此作一简述。

Hb波动的定义

多项研究显示CKD患者Hb水平在110～120 g/L时获益最大，Hb过高或过低均可增加心力衰竭、心源性死亡等心血管事件发生率和死亡率［7，8］。因此国际上基本一致将HD患者的Hb目标值定为110 ～120 g/L。Kalantar－Zadeh 等［9］研究发现，在治疗肾性贫血过程中，频繁检测的Hb并非局限在某一狭窄范围内，而是围绕某一水平上下波动，这一现象称为Hb波动，亦可称之为Hb变异性。Hb波动有一范围，即在一定时间内Hb变异的范围［9］。Hb波动具有周期性，即在＞8周的时间内，Hb上升或下降，然后朝初始相反方向下降或上升的病理过程，其下降或上升的幅度≥15 g/L［10］。正常人群Hb亦存在生理性波动，一年内波动幅度≤10 g/L［11］。

影响Hb波动因素

Hb波动由一系列内在和外在的因素所致(表1)，且各个因素相互关联、相互影响。

药物相关因素

促红细胞生成类药(ESAs) 促红细胞生成素(EPO)是体内调节前体红细胞增生、分化以及保持外周血红细胞浓度的最主要成分。肾脏损伤可使EPO分泌减少，体内EPO水平下降，从而使机体合成红细胞减少，导致贫血。随着ESAs的引入，其已成为全球治疗肾性贫血的基础药物。Boudville等［12］研究发现，使用ESAs治疗的CKD患者(特别是HD者)普遍存在Hb波动。其原因大致为:(1)ESAs的使用间歇:ESAs治疗可使机体血浆中EPO浓度出现短暂、间歇及非生理性高峰，从而导致红细胞生成过程出现明显的非生理性波动［8］，有研究亦发现使用ESAs间歇越长，其血浆EPO浓度出现明显波动就越少［13，14］;(2)ESA＇s 剂量调整:剂量调整使 Hb生成速度改变，故剂量调整可致更大的 Hb波动［15］，有研究显示影响Hb波动因素中剂量调整约占80%［9］，剂量调整频率越大，Hb 波动就越大［16］。(3)机体对ESA＇s应答性不一:对EPO应答高者，Hb波动明显较大［10］。(4)ESAs给药途径不同:其生物利用率不同，其中皮下注射给药者生物利用率高于静脉注射给药［17］，ESAs药代动力学及药效学亦不同，故给药途径的改变亦可导致Hb波动。

药物因素ESAs的药代动力学ESAs剂量、频率、使用途径铁剂的剂量、调整频率、服用途径干扰红细胞生成的药物(ACEI、ARB、肿瘤化疗药物等)患者相关人口资料及临床状态年龄、性别、种族及社会经济条件等影响血液稀释状态的因素(如体内水分过多等)患者的依从性并发症(糖尿病、心血管疾病等)住院治疗原发病类型及CKD水平CKD相关合并状态(如甲状旁腺激素亢进等)并发镰状细胞性贫血等血液系统疾病铁缺乏胃肠出血等透析治疗及频繁检测ESAs的治疗炎症因子感染透析导管相关性感染、肺炎、泌尿道感染等明显感染轻微腹膜炎、丙型肝炎、慢性牙龈感染等潜伏感染炎症全身炎症性疾病(如系统性红斑狼疮等)慢性炎症(如营养不良－炎症综合征等)恶性肿瘤医疗治疗规范及保险政策

铁储存及铁剂 铁缺乏是MHD患者贫血的重要原因，透析器、透析管道中残余血丢失等原因使机体铁缺乏［18］，同时EPO治疗使机体铁消耗过多，故绝大多数 EPO治疗的 MHD患者，均需补铁治疗［19］。向骨髓提供铁的过程是ESAs诱导红细胞生成过程的限速步骤。间断、停用等不规则使用铁剂，可使Hb生成过程出现波动。应用规律的低剂量铁剂，可提高EPO应答效应，减少EPO剂量，进而减少Hb波动［20］。铁缺乏是导致EPO应答低下最重要的因素［21］，51.6%患者因铁缺乏而导致ESAs的低应答性［22］。铁蛋白是衡量体内铁储存的重要指标，高铁蛋白(＞500 ng/ml)水平，可能与感染、氧化应激有关［23］，而感染、氧化应激可破坏红细胞，使红细胞减少。近期研究发现铁储存的波动与Hb波动直接密切相关［24］。故铁储存状态及铁剂的应用可直接影响Hb波动，亦可通过改变EPO的剂量、应答性、氧化应激及感染等间接方面致Hb波动。

左卡尼汀 左卡尼汀即左旋肉毒碱，是细胞的基本成分，是机体产生能量过程中的重要物质。透析患者因长期食欲不佳，胃肠吸收功能差，加上透析中丢失，可导致左卡尼汀缺乏，有研究提示透析过程中血浆左卡尼汀可降至基线水平的40%左右。左卡尼汀可改善机体EPO的应答，提高EPO作用效果，增加Hb生成速度，亦可提高蛋白质平衡，改善患者营养状况，同时降低红细胞膜脆性，减少红细胞破坏，延长红细胞寿命［25－28］，补充左卡尼汀可抵抗慢性炎症及氧化应激的作用［29］。

透析因素 透析不充分者尿毒症毒素蓄积，破坏内环境，使红细胞寿命缩短，并可增强炎症应答、氧化应激及EPO抵抗作用［29］，致贫血难以纠正并使Hb浓度出现波动。高通量透析器具有高弥散及超滤作用，对毒素清除效果强于低通量透析器［30］。不同材料透析膜的生物相容性不同，生物相容性差的透析膜更易发生氧化应激，破坏红细胞［31，32］。同时透析前后及透析间期体重增减的不同，可使体内Hb稀释程度不一，导致Hb出现明显波动。

感染因素 MHD患者因免疫力下降，较正常人易发生肺炎等严重感染。同时因透析患者尿量逐渐减少，泌尿道逐渐失去功能而废用，易蓄积大量细菌致感染。机体在感染状态下可分泌大量炎症因子，致使内环境紊乱，不仅影响铁的代谢，亦可降低机体对 EPO 的应答性［33，34］，同时直接破坏红细胞，加速残余肾功能的丧失，贫血进一步加重，增加住院率［35，36］;最终使机体生成红细胞减少，破坏红细胞增多，Hb出现波动。

住院因素 HD患者经常住院，住院期间反复采血化验，且医院细菌病毒多而杂，易致体内发生炎症、透析导管感染等。再者因住院而错过或改变EPO治疗等均可影响红细胞的生成及破坏［38］，导致Hb波动。

营养因素 营养不良、血浆白蛋白下降，使合成Hb原料不足，及合成速度发生变化，Hb出现波动。血浆白蛋白下降可致机体抵抗力下降，增加患者的住院率［38］。另外，营养不良可致铁、叶酸、维生素及肉毒碱等物质缺乏，亦可使患者对EPO的应答性降低，其均提示营养不良可间接的影响Hb波动［21，39］。

除此之外，亦还有众多因素影响着Hb波动，如甲状旁腺激素(PTH)亦可影响EPO的效果，研究显示PTH＞300 pg/ml的患者纠正相同水平的贫血所需的EPO剂量增加［40］，同时严重的PTH亢进可致红系祖细胞的减少［15］。

由此可知，Hb波动是多因素所致，EPO的剂量与方式应用是其最主要的原因，铁剂、左卡尼汀药物的使用、透析、炎症、住院及营养等相互作用影响EPO的效果。通过多元统计分析可知，其中EPO剂量的改变、静脉铁剂的使用或剂量的改变、近期住院等因素均是Hb波动的独立因素［10］，各因素可直接或间接影响Hb波动。

Hb波动与预后的关系

Hb是机体内运输氧的最主要成分，确保机体组织和器官得到持续、稳定氧供，因此正常人Hb波动幅度一般＜10 g/L［11］。Hb波动致输送至组织或器官的氧随之波动，导致组织或细胞反复出现局部相对缺血而损伤或出现功能障碍。尤其易累及心脏，因局部反复缺血，心输出量增加、心肌肥厚［41］，最终导致心力衰竭。同时自主神经系统亦可受累，致猝死率增加［42］;局部缺氧亦可致肾小管间质纤维化，加速肾脏恶化［43］;另一方面，Hb波动亦可使体内铁平衡失调，促发一系列不良反应［44］。故HD患者预后不仅与Hb水平有关，还与Hb波动有关。波动幅度越大，其住院率及同患多种疾病的概率就越大［45］，心脏负担亦加重，导致心血管事件增加。生存分析可知，Hb波动每增加10 g/L，其死亡率增加33%［42］。Hb波动的时间亦与MHD患者的预后相关，其中Hb维持在靶目标水平时间越长，肾脏存活时间亦延长，而Hb水平低于靶目标水平的时间越长，住院率及死亡率明显增加［46，47］。

小结:MHD贫血患者广泛存在Hb波动，特别是EPO治疗者。Hb波动可明显增加患者的心血管事件、肾脏恶化及自主神经损伤等并发症的发病率、住院率及死亡率的风险。Hb波动是多因素所致，除年龄、性别、种族等内在因素外，还受EPO、铁剂、左卡尼汀使用，住院，感染，透析等多方面因素的影响。在纠正CKD患者贫血的同时，应注意监测患者的各项生化指标，根据患者生理及临床状态实行个体化药物治疗与充分性HD治疗相结合，同时提高患者免疫力，减少感染及住院次数，尽可能的减少Hb的波动，提高患者的生活质量及生存率。

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