低剂量氯胺酮超前镇痛对患者术后自控镇痛效果的影响

王维强，姜 华，周寒梅

(成都市第三人民医院麻醉科，四川 成都 610031)

术后疼痛从性质上而言，是手术后即刻发生的急性伤害性疼痛，通常持续不超过7天［1］。有效的术后镇痛仍然是麻醉领域的一个挑战。超前镇痛，即在伤害性刺激作用于机体之前采取一定的措施防止中枢神经敏化以消除或减轻术中、术后疼痛，减少镇痛药用量，减轻不良反应的方法。氯胺酮作为NMDA受体阻断剂，理论上可发挥超前镇痛的作用，相关的临床研究对氯胺酮超前镇痛确切性的评价仍有矛盾［2］。本研究观察低剂量氯胺酮超前镇痛对上腹部手术后自控镇痛效果的影响，为临床应用提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经成都市第三人民医院伦理委员会批准，于2009年4月至2012年12月纳入60例择期上腹部开腹手术患者，年龄39～64岁，体重40～83 kg。排除既往有腹部手术史、慢性疼痛、癫痫病史、呼吸循环功能异常、不能正确使用术后镇痛泵(PCA泵)、不能完成视觉模拟评分(VAS评分)者。按照随机数字表法分为对照组、氯胺酮1组和氯胺酮2组各20例。所有参与患者签署知情同意书。三组患者性别、年龄、体重、身高、手术持续时间比较差异均无统计学意义(P＜0.05)。

1.2 麻醉和术后镇痛方法 三组均未用术前药，入手术室后，常规监测血压(BP)、心率(HR)、心电图(ECG)、血氧饱和度(SpO2)，并记录基础值，建立静脉通路，静脉滴注复方乳酸钠10 ml/kg。静脉滴注咪唑安定0.05 mg/kg+丙泊酚1～2 mg/kg+芬太尼4 μg/kg+顺式阿曲库铵0.2 mg/kg进行全身麻醉诱导，气管插管后行机械通气，机械通气潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率12次/分，维持PETCO235～40 mm-Hg。静吸复合维持麻醉:分次给予顺式阿曲库铵，吸入0.5%～2.0%七氟醚，持续输注丙泊酚和瑞芬太尼。氯胺酮1组切皮前5 min静脉滴注氯胺酮0.15 mg/kg，后持续泵注氯胺酮0.2 mg/(kg·h)至手术结束;氯胺酮2组切皮前5 min静脉滴注氯胺酮0.3 mg/kg，后持续泵注氯胺酮0.4 mg/(kg·h)至手术结束;对照组相应静脉滴注和泵注生理盐水。手术结束前15 min静脉滴注曲马多1.5 mg/kg和托烷司琼5 mg。术后静脉镇痛，曲马多20 mg/kg+芬太尼0.4 mg+托烷司琼10 mg加生理盐水稀释至200 ml配镇痛液，背景输注量2 ml/h，单次 PCA 1 ml/次，锁定时间15 min，术后镇痛72 h。

1.3 观察指标 观察氯胺酮使用期间血压和心率变化(收缩压较基础值上升20%为血压明显上升，心率大于100次/分为心率明显增快)。观察患者手术结束后清醒时间和拔管时间;观察苏醒期出现的躁动、谵妄、恶心、呕吐、恐惧和噩梦等不良反应发生情况。记录术后 6(T1)、12(T2)、24(T3)、48(T4)、72 h(T5)的镇痛效果:采用VAS评分(0～10分，0分为无痛，10分为难以忍受的剧痛)间接评估静止及运动状态下手术切口的疼痛情况。术后第3天，用简易精神状态量表(MMSE)评分评价患者术前、术后的认知功能，以此判断术后有无精神障碍。1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用卡方检验，P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

氯胺酮2组有5例(25%)血压明显上升、心率明显增快;对照组和氯胺酮1组的血压、心率维持比较平稳。患者清醒时间、拔管时间三组比较差异无统计学意义(P＞0.05);苏醒期出现的躁动、谵妄、恶心、呕吐、恐惧和噩梦等不良反应发生情况，三组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。与对照组比较，氯胺酮1组和氯胺酮2组各时间点VAS评分明显降低(P＜0.05或P＜0.01);而氯胺酮1组和氯胺酮2组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。用MMSE评分评价三组患者术前、术后的认知功能，未发现异常(P＞0.05)，见表2。

表1 三组术后各时间点静止和运动时VAS评分的比较 (分)

表2 三组MMSE认知功能比较 (分)

3 讨论

NMDA受体是兴奋型氨基酸(EAAs)受体，参与伤害信息的传递，在组织损伤引起的病理性疼痛发展过程中起重要作用，当伤害性刺激传入脊髓背角时会引起EAAs大量释放，后者与NMDA受体结合引起神经元敏化(即中枢敏化)，继而产生并延长术后疼痛［3］。

氯胺酮是临床上常用的NMDA受体拮抗药。本研究选用低剂量氯胺酮静脉给药，一方面要减少不良反应，另一方面希望避免其对心理-认知的影响干扰术后疼痛评估。术后镇痛应用具有双重镇痛机制的曲马多，为增强镇痛效果加用芬太尼，用托烷司琼的目的是减少恶心和呕吐发生。

与对照组比较，术后72小时内氯胺酮1组和2组各时间点静止及运动状态VAS评分低于对照组(P＜0.05或P＜0.01)，说明在相同术后镇痛方法下，应用氯胺酮超前镇痛后，镇痛效果更好。作为一种抗伤害治疗，超前镇痛能够防止中枢或外周神经敏化从而减少或消除伤害性刺激引起的疼痛［4，5］。超前镇痛的机制包括:阻断伤害性刺激的传入;增加伤害感受的阈值;阻断NMDA受体的激活［6］。一般讲，静脉给药会影响大脑、脊髓和外周神经系统。持续给予低剂量氯胺酮，在产生麻醉作用的同时，通过竞争性抑制NMDA受体，阻断了NMDA受体的激活，抑制外周和中枢敏化而产生抗伤害刺激作用，增加了伤害感受的阈值，具有超前镇痛作用，有效改善术后镇痛效果。有报道麻醉维持中持续输注瑞芬太尼，会诱导痛觉过敏，使患者痛觉增加，与NMDA受体的激活密切相关［7］。术中运用氯胺酮，可能通过对NMDA受体的作用减少瑞芬太尼诱导的痛觉过敏。

氯胺酮对心血管的影响主要是直接兴奋中枢交感神经系统［8］。胡利国等回顾性分析国内资料，临床应用氯胺酮，循环系统不良反应构成比为13.7%，表现为血压上升和心率加快［9］。本研究中，在麻醉深度适当情况下，发生血压升高和心率加快共5例，用β-受体阻滞药和降压药处理后好转。5例均在氯胺酮2组，说明尽管合用其他麻醉药，随着氯胺酮剂量的增加，循环系统不良反应开始出现。而通过氯胺酮1组和氯胺酮2组VAS评分进行比较，加大氯胺酮剂量没有进一步改善术后镇痛效果。

氯胺酮的低剂量应用加上复合多种麻醉药物，没有增加苏醒期不良反应，对清醒时间和拔管时间也没有影响。MMSE评分表由定向、识别、计算和注意、回忆、言语五部分来评估认知功能，满分30分。精神障碍患者均伴有认知功能障碍，MMSE评分应有表现，本研究通过MMSE评分表评估患者的认知功能，未发现明显变化，由此推断低剂量氯胺酮无明显精神障碍。

总之，排除氯胺酮禁忌证，全身麻醉下行上腹部手术给予低剂量氯胺酮，能改善术后自控镇痛的效果，具有超前镇痛效果，且术后第三天评估无明显精神障碍。为减少循环系统不良反应，建议氯胺酮剂量:静脉滴注0.15 mg/kg，后持续泵注0.2 mg/(kg·h)。

［1］ Sun E，Dexter F，Macario A.Can an acute pain service be cost-effective［J］.Anesth Analg，2010，111:841-844.

［2］ Cohen S，Liao W，Gupta A，et al.Ketamine in pain management［J］.Advances in Psychosomatic Medicine，2011，30:139-161.

［3］ 于翠平，安建雄.超前镇痛研究进展［J］.实用医院临床杂志，2008，5(1):14-16.

［4］ 王维强.低剂量氯胺酮超前镇痛应用于开胸手术的临床研究［J］.实用医院临床杂志，2012，9(6):107-109.

［5］ 王海棠，刘薇，黄宇光.手术后慢性疼痛的研究进展［J］.临床麻醉学杂志，2012，28(11):1131-1133.

［6］ Sumihisa A，Tomohiro Y，Hiroshi B，et al.Preemptive Analgesia by Intravenous Low-dose Ketamine and Epidural Morphine in Gastrectomy［J］.Anesthesiology，2000，92(6):1624-1630.

［7］ Vanderah TW，Gardell LR，Burgess SE，et a1.Dynorphin promotes abnormal pain and spinal opioid antinociceptive tolerance［J］.J Neurosci，2000，20(18):7074-7079.

［8］ 庄心良，曾因明，陈伯銮.现代麻醉学［M］.第3版.北京:人民卫生出版社，2007:475-481.

［9］ 胡利国，方才.氯胺酮不良反应国内资料回顾性分析［J］.临床麻醉学杂志，2007，23(11):935-936.