舌下含服变应性疫苗治疗变应性鼻炎的临床观察

陈 浩，蔡建良 （广东医学院附属厚街医院耳鼻咽喉科，广东 东莞523945）

变应性鼻炎 （Allergic Rhinitis，AR）是耳鼻咽喉头颈外科的主要常见病、多发病。AR的治疗主要包括避免接触变应原、药物控制对症治疗、特异性免疫治疗 （specific immunotherapy，SIT）及宣传教育等。而SIT是对因治疗即针对患者的免疫系统进行过敏原脱敏，能从根本上解决AR的发病及发展。SIT传统的给药方式是皮下注射免疫治疗 （subcutaneous immunotherapy，SCIT），但其安全性引起高度关注［1］，因此学者们开始积极地寻找其他非注射方式来替代SCIT。舌下含服标准化变应原疫苗滴剂治疗 （sublingual immunotherapy，SLIT）则为SIT的一种改进方法。该方法是将一定剂量的特异性变应原疫苗置于舌下口底黏膜，含1～3min后吞咽，所给予的变应原剂量和浓度由低至高逐步增加，达到维持剂量后持续足够疗程，以调节机体免疫系统产生对该变应原的耐受，使患者再次接触该变应原时不再产生过敏症状或过敏症状明显减轻。舌下免疫治疗问世的历史仅有10余年，目前在欧洲及北美很多国家得到越来越多的重视［1］，但在国内尚属于起步阶段。目前国内关于舌下免疫治疗的报道很少，尤其是目前还没有较大样本量、较长时间临床观察报道。本研究回顾并分析2009年10月至2001年3月在我科接受治疗并随访观察1年半的518例变应性鼻炎患者的临床资料。现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取518例在我科确诊为尘螨过敏为主的AR患者，年龄3～60岁。男260例，女181例，病程至少1年。纳入标准：①符合2009年武夷山会议AR诊断及疗效评定标准［2］；②应用标准化变应原浸液（浙江我武生物科技有限公司提供）对患者作皮肤点刺试验 （skin prick test，SPT），均以尘蟎过敏为主，其中入选者的户尘螨和粉尘螨SPT结果均为 （＋＋）以上。排除标准：①2周内使用过皮质类固醇激素；停用抗组胺药物时间小于3个药物半衰期；②试验部位有皮肤病变；③患者有难以控制的严重哮喘或有明显损害全身状态的疾病。518例中441例愿意接受舌下含服标准化尘螨变应原疫苗滴剂治疗为免疫治疗组，选取同期其余77例不愿接受免疫治疗者为对照组，两组患者在性别、年龄、病程、病情轻重及SPT检测结果等比较，差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对所选取的患者均为他们建立电子病历，统一造表成立数据库 （利于长期动态观察同时会极大地提高工作效率和患者的依从性，使随访管理更加完善），详细记录患者的个人信息和病历资料，包括年龄、性别、家庭住址、联系电话（以便跟踪随访）、病史、SPT检测结果、治疗剂量和起止时间，并长期随访动态观察患者的病情变化，主要包括治疗前和治疗后1、3、6月、1年、1年半的症状、体征、用药情况及不良反应等。

1.2.1 试剂 本研究采用舌下含服标准化尘螨变应原疫苗滴剂为粉尘螨代谢产物中提取的变应原活性蛋白，由浙江我武生物科技有限公司提供 （国药准字S20060012）；皮肤点刺试验试剂，由浙江我武生物科技有限公司提供。

1.2.2 免疫治疗组 患者接受舌下含服标准化尘螨变应原疫苗滴剂治疗，在脱敏治疗过程中适当辅以对症药物治疗。使用舌下含服变应原疫苗滴剂的具体用量和方法：第1、2周和第3周分别用1号、2号和3号各1瓶，第1、2、3、4、5、6、7天分别用1、2、3、4、6、8、10滴，第4周用4号药每天3滴，连续2周。此后，患者若是＜14周岁未成年人，就用4号药维持，每天3滴连续使用，直至疗程结束；患者若是≥14周岁青少年或成年人，则改为5号药维持，每天2滴连续使用，直至疗程结束。具体使用方法为：将粉尘螨滴剂滴于舌下，含1～3min后吞咽，每日相对固定时间用药。根据病情控制情况可酌情使用对症药物，轻症者可用H1受体拮抗剂 （抗组胺药物）如氯雷他定片 （商品名开瑞坦）口服，成人为10mg，儿童为5mg，均每日1次。中、重症可喷用鼻内激素如丙酸替丁松鼻喷雾剂（商品名：辅舒良），每侧喷1次，每日1次。必要时可联合用药。

1.2.3 对照组 仅喷鼻内激素及服用抗组胺药物等对症治疗。

1.3 疗效评定标准

1.3.1 症状评分标准 治疗前后分别对患者AR症状进行评分，包括鼻塞、鼻痒、喷嚏和清水样鼻涕，每项评分标准为0～3分 （0分：无症状；1分：轻微；2分：中度；3分：重度）。

1.3.2 体征评分标准 下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧靠，见不到中鼻甲，记为3分；下鼻甲与鼻底、鼻中隔之间仅有小缝隙，记为2分；下鼻甲轻度肿胀，鼻中隔和中鼻甲尚可见，记为1分。

1.3.3 用药得分记分标准 每次用药均需进行记录。喷鼻内激素如辅舒良1次记为0.75分，；口服H1受体拮抗剂如氯雷他定片1次记1分。计算每月内日平均用药得分，用以最后数据分析。

1.3.4 不良反应等级分类标准 ①严重不良事件：有潜在致命性者；②中等不良事件：需采取必要措施者，如需加用缓解药物治疗，调整用药剂量者；③轻度不良事件：指不需特殊处理的不良反应。

1.3.5 疗效的评价标准 根据治疗前后症状和体征总分计算改善的百分率，计算方法为：改善的百分率 （%）＝ ［（治疗前总分－治疗后总分）／治疗前总分］×100%。改善的百分率≥51%为显效，21%～50%为有效，≤20%为无效。

1.4 统计学分析

应用SPSS13.0软件进行实验数据统计分析，计量资料用±s）表示，采用t检验、秩和检验、方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组鼻部症状得分及比较

免疫治疗组其日症状得分在治疗后第3月开始明显低于对照组，两组比较差异具有极统计学意义（P ＜0.01）。见表1。

表1 免疫治疗组与对照组日平均症状得分 分

2.2 两组鼻部体征得分及比较

免疫治疗组其日体征得分在治疗后第3月开始即明显低于对照组，两组比较，其差异具有极统计学意义 （P＜0.01）。见表2。

2.3 两组用药得分及比较

免疫治疗组日药物评分在治疗后第1月就明显低于对照组，其差异具有极统计学意义 （P＜0.01），即免疫治疗组较对照组在使用更少量对症药物的情况下，可以获得更明显的症状和体征改善。见表3。

表3 免疫治疗组与对照组日平均药物评分 分

2.4 两组疗效比较

免疫治疗组中显效及有效人数为345人 （78.3%），对照组中为45人 （58.4%）。两组比较，免疫治疗组明显优于对照组 （P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗效果比较

2.5 两组不良反应比较

对照组中有3例使用氯雷他定片后出现腹胀胃部不适，4例用鼻内喷剂如丙酸替丁松鼻喷雾剂后鼻痒加重，打喷嚏增多，有咽部不适感，均未予特殊处理，余未见不良反应发生。

免疫治疗组441例治疗1年半过程中，25例出现局部不良反应，发生率为5.67%，均在治疗第1周起始阶段出现，表现为局部皮疹、口唇或舌下肿胀、瘙痒不适等；22例全身不良反应，发生率为4.99%，其中5例腹痛腹胀不适，5例鼻痒、眼痒，3例轻微哮喘发作，4例头昏、嗜睡，5例出现全身皮疹、瘙痒，这5例均在维持阶段服用4号或5号过程中，中途由于种种原因突然停药2～3个月后，接着再用4号或5号时发生。所有出现全身不良反应的病例经用缓解药物治疗和调整用药剂量后迅速缓解。

3 讨 论

AR是一种全球性的常见病，在西方发达国家成人中的患病率达10%～30%，儿童中的患病率可达40%。我国中心城市针对一般人群的调查显示鼻炎症状的出现率波动于9%～24%，平均为11% 。近年来，AR的患病率有逐年增多趋势，它虽不是一种致命性的疾病，但会严重影响患者的日常学习、工作及生活，降低患者生活质量，并可诱发或加重支气管哮喘等变态反应性疾病［3］。因此，AR越来越受到人们的关注。

尘螨是引起变态反应性疾病的最重要致敏原之一，在世界范围内广泛分布且与人类生活起居关系密切。尘螨主要分为屋尘螨和粉尘螨两种，前者主要存在于家居卧室内，尤以床褥、沙发、地毯、衣物以及空调过滤网中多见；后者主要存在于粮尘中。其螨体及排泄代谢物具有较强的变应原性，可引起AR、哮喘等变态反应性疾病。

世界卫生组织 （WHO）推荐AR的最佳治疗方案是“四位一体”综合疗法：避免接触变应原、药物控制和缓解症状、对症处理、对因治疗以及宣传教育。而在实际生活中患者一般很难完全避免接触变应原，所以药物和对因治疗在尘螨所致的变应性疾病中占有重要地位，现在治疗AR的药物和方法也在不断开发和改进。各种对症治疗药物如糖皮质激素和抗组胺药物，虽然可有效地减轻和缓解患者的症状，但通常只起到暂时缓解炎症的作用，停药后容易复发，难以达到根治的目的。这可能与其作用机理是通过作用于AR已经发生的变态反应炎症过程中某一点或某一段来抑制或阻断炎症的发展有关。

SIT作为一种对因治疗，目前被认为是唯一具有持久疗效且能减少药物使用的方法［4］。近来研究认为，AR是由于Th1／Th2平衡失调引起的呼吸道变应性疾病，SIT治疗AR可能的机制为通过抑制Th2型细胞因子分泌的同时，增加Th1型细胞因子的分泌功能，使Th1与Th2达到正常的平衡状态，抑制IgE的合成［5］。本组518例AR患者治疗1年半后其鼻部症状得分、体征评分、用药得分均较治疗前有显著改善，但441例免疫治疗组与77例对照组 （单纯用药组）相比，其1年半后症状得分、体征评分、药物评分及疗效均明显高于对照组。说明SLIT治疗尘螨过敏引起的AR患者，可在使用更少量对症药物的情况下，仍能比较有效地改善患者的症状和体征，减少鼻炎的发作次数和严重程度。

传统的皮下注射免疫治疗 （SCIT）疗效虽然较好，但具有使用不便等缺点，并有发生严重全身不良反应的风险［1］。SLIT是SIT治疗途径的一种改进方法。本组441例AR患者接受SLIT治疗1年半过程中，25例出现局部不良反应，发生率为5.67%，均出现在治疗第1周起始阶段；22例全身不良反应，发生率为4.99%，其中5例在维持阶段服用4号或5号，中途突然停药2～3个月后，再用4号或5号时发生。为了确保治疗安全，对可能出现的不良事件及时发现并处理。我们在实际工作中采取的措施是：印制一本专门有关AR的宣传册，发放给每1位接受治疗的患者，其内容主要包括：AR相关知识介绍、药物使用方法 （时间、剂量、疗程、疗效及可能出现的不良反应等）、联系方式。第1次服用时，由专门的医生或护士指导并在医院观察半小时，在确定没有任何不良反应后方可离开，并明确告知在用药期间如有任何不适随时联系。对于有些因各种原因导致中途停药的患者，如果停药时间超过2～3周，若要继续治疗，建议从1号起重新开始使用。可能是我们从一开始就高度重视不良反应并采取了一些防范措施，对上述出现的一些不良反应病例，都及时发现并处理，未发生1起医疗纠纷。

总之，SLIT治疗AR，具有疗效高，不良反应少，使用方便等特点，是目前治疗尘螨引起的AR的一种有效治疗方法，并具有较好的安全性，但其远期疗效及不良反应情况尚需进一步临床观察。

［1］Riechelmann H.Immunotherapy with allergen extracts for allergic rhinitis ［J］.HNO，2005，53 （6）：517－530.

［2］中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会鼻科组 .变应性鼻炎的诊断和治疗指南 （2009年，武夷山）［J］.中国耳鼻咽喉头颈外科杂志，2009，44 （12）：977－978.

［3］Bachiert C，Van－Cauwenbeerge P.The WHO ARIA （allergic rhinitis and its impact on asthma）initiative ［J］.Chem Immunol Allergy，2003，82 （3）：119－126.

［4］Bousquet J，Khaltaev N，Cruz AA，et al.Allergic rhinitis and its impact on asthma（ARIA）2008update ［J］.Allergy，2008，63（Suppl86）：8－160.

［5］D'Anneo RW，Arenu A，Gammeri E，et al.Parietaria Sublingual Allergoic Immunotherapy with a Coseasonal Treatment Schedule［J］.Allergol Immunopathol，2008，36 （2）：79－84.