沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病的临床研究

刘霞

（榆林市中医医院内分泌科，陕西 榆林 719000）

沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病的临床研究

刘霞

（榆林市中医医院内分泌科，陕西 榆林 719000）

目的 探讨沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病的疗效及安全性。方法选取2011年8月至2013年8月我院收治的2型糖尿病患者共320例，按照随机数字表法分为观察组和对照组各160例。观察组给予沙格列汀联合胰岛素治疗；对照组给予胰岛素治疗，疗程为12周。观察两组治疗前后的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、空腹血清C肽水平、餐后2 h血清C肽水平和血脂、肝功能及肾功能等。结果治疗前，两组的各项观察指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与治疗前和对照组治疗后比较，治疗后观察组的空腹血糖、餐后2 h血糖与糖化血红蛋白明显降低；空腹血清C肽水平、餐后2 h血清C肽水平明显升高；甘油三酯、低密度脂蛋白水平明显降低，高密度脂蛋白明显升高；观察组人均每日胰岛素用量明显低于对照组(P＜0.05)；观察组治疗后体重指数明显低于对照组，低血糖发生率明显低于对照组（P＜0.05），未发生肝肾功能损害。结论沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病可以有效控制血糖，减少胰岛素的用量，且不良反应小，是一种安全可靠的治疗方法。

2型糖尿病；沙格列汀；胰岛素；临床研究

随着社会发展和人们生活水平的提高，糖尿病的发病率呈逐年升高的趋势，报道称糖尿病的发病率已经达到10%左右，其中以2型糖尿病为主，约占糖尿病总数的90%左右[1]。2型糖尿病的主要特征为胰岛素抵抗伴胰岛β细胞功能受损。临床研究发现即使2型糖尿病患者经过控制饮食、使用胰岛素、二甲双胍及磺脲类药物治疗，其胰岛β细胞功能仍会不断恶化，最终血糖会逐渐失去控制[2]。因此，需要寻找新的治疗方法来减轻胰岛素抵抗、改善胰岛β细胞功能。本研究采用DDP-4抑制剂沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病，并与单纯使用胰岛素的患者进行对比，旨在为2型糖尿病提供更加安全有效的治疗选择，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年8月至2013年8月我院收治的2型糖尿病患者共320例，按照随机数字表法分为观察组和对照组各160例。所有入选患者均符合WHO糖尿病诊断标准，入组前曾口服二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类药物或使用小剂量胰岛素血糖控制不佳；排除合并糖尿病严重急、慢性并发症者、严重心血管疾病者、严重肝肾功能不全者。其中观察组男性82例，女性78例；年龄22～67岁，平均(44.35±12.86)岁；体重指数(BMI)23～36 kg/m2，平均(27.24±3.03)kg/m2；病程2～10年，平均(6.62±2.93)年；糖化血红蛋白8.5%～12.5%，平均(9.95±2.83)%。对照组男性83例，女性77例；年龄24～69岁，平均(45.28±12.63)岁；病程2～11年，平均(6.72±2.95)年；BMI 22～34 kg/m2，平均(27.44±3.28)kg/m2；糖化血红蛋白8.2%～12.8%，平均(10.02±2.73)%。两组患者在性别、年龄、体重指数、糖化血红蛋白等一般资料方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究获得本院医学伦理委员会批准，所有入选者均已签订知情同意书。

1.2 方法 对照组仅给予胰岛素治疗，依据血糖值调整胰岛素剂量直至血糖达标，胰岛素每日用量40～60 U，治疗12周。观察组给予沙格列汀联合胰岛素治疗。沙格列汀片(商品名：安立泽，生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司生产，规格：5 mg/片)5 mg/d，口服，根据血糖水平，调整胰岛素剂量，治疗12周。

1.3 观察指标 观察两组治疗前后的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素水平、空腹血清C肽水平、餐后2 h血清C肽水平、血脂[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)]、肝功能、肾功能等。采集患者晨起空腹肘静脉血送检，其中血脂、血糖、肝肾功采用全自动生化分析仪检测；糖化血红蛋白采用糖化血红蛋白仪检测；血清C肽采用γ放射免疫计数器检测。

1.4 统计学方法 采用SPSS15.0版统计学软件，计数资料采用百分率表示，两组间比较采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血糖水平比较 治疗前两组血糖指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白水平均较治疗前明显降低，但观察组改善程度明显优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05，见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖水平比较(±s)

表1 两组患者治疗前后血糖水平比较(±s)

注：a表示与治疗前比较，P＜0.05；b表示与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别观察组(n=160)对照组(n=160)时间治疗前治疗后治疗前治疗后空腹血糖(mmol/L) 11.49±3.01 6.92±0.66ab11.33±3.28 7.93±1.03a餐后2 h血糖(mmol/L) 16.92±3.84 8.12±0.70ab16.77±3.92 9.54±1.33a糖化血红蛋白(%) 9.94±1.36 6.88±0.39ab9.88±1.27 7.95±0.63a

2.2 两组患者治疗前后血清C肽水平比较 治疗前两组血清C肽水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；对照组治疗前后血清C肽水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组治疗后空腹血清C肽和餐后2 h C肽水平均较治疗前和对照组治疗后明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清C肽水平比较(±s，ng/ml)

表2 两组患者治疗前后血清C肽水平比较(±s，ng/ml)

注：a表示与治疗前比较，P＜0.05；b表示与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别观察组(n=160)对照组(n=160)时间治疗前治疗后治疗前治疗后空腹血清C肽2.08±1.28 2.40±1.32ab2.06±1.20 2.18±1.22餐后2 h C肽3.66±1.02 4.24±1.40ab3.68±1.09 3.73±1.24

2.3 两组患者治疗前后胰岛素用量比较 治疗前两组的每日平均胰岛素用量比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后观察组患者每日平均胰岛素用量明显低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后每日胰岛素用量比较(±s)

表3 两组治疗前后每日胰岛素用量比较(±s)

注：a表示与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别观察组(n=160)对照组(n=160)时间治疗前治疗后治疗前治疗后胰岛素(U) 22.08±2.25 32.24±5.03a23.06±2.29 48.84±8.73

2.4 两组患者治疗前后血脂水平比较 治疗前两组血脂指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)；对照组治疗前后血脂指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组治疗后甘油三酯、低密度脂蛋白水平较治疗前和对照组治疗后明显降低，高密度脂蛋白明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，总胆固醇治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后血脂水平比较(±s，mmol/L)

表4 两组治疗前后血脂水平比较(±s，mmol/L)

注：a表示与治疗前比较，P＜0.05；b表示与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别观察组(n=160)对照组(n=160)时间治疗前治疗后治疗前治疗后TG 3.51±1.93 2.62±0.95ab3.49±1.90 3.42±1.85 LDL 3.44±1.01 2.73±0.42ab3.46±1.05 3.33±0.97 HDL 1.06±0.24 1.48±0.38ab1.02±0.22 1.08±0.26 TC 5.45±1.42 5.32±1.20 5.42±1.47 5.33±1.30

2.5 两组不良反应比较 观察组治疗前平均BMI为(27.24±3.03)kg/m2，治疗后为(27.40±3.13)kg/m2，略有增长，但差异无统计学意义(P＞0.05)，对照组治疗前平均BMI为(27.44±3.28)kg/m2，治疗后为(29.94±4.22)kg/m2，明显高于治疗前及观察组治疗后，差异有统计学意义(P＜0.05)；观察组有6例(3.75%)患者，对照组有18例(11.25%)患者在治疗过程中出现低血糖症状，血糖＜3.9 mmol/L，观察组低血糖发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，经给予口服高糖饮食后症状消失，经调整胰岛素剂量后未再出现低血糖现象。两组治疗前后肝肾功能比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

最近几年，基于肠促胰素的治疗药物成为2型糖尿病新的治疗手段[3]。肠促胰素是一种进食后胃肠道细胞分泌的肠道激素，进入血液后有调节胰岛素分泌的作用，其包括由远端回肠和升结肠L细胞分泌的胰升糖素样肽1(GLP-1)和由K细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)等[4]。其中GLP-1的促胰岛素分泌作用明显强于GIP，其促泌作用具有明显的胰岛素依赖性，其降糖机制为，进食后或者血糖升高时，血液中的GLP-1会与其受体结合，增强胰岛β细胞功能，促进其合成分泌胰岛素，抑制胰升糖素的分泌和胰岛β细胞凋亡，从而发挥其降低血糖的作用[5]。GLP-1还具有抑制食欲、延缓胃排空、增加饱腹感等作用，因此，GLP-1还能起到减轻体重的作用[6]。此外，GLP-1还能抑制肝脏的糖异生功能，促进外周组织摄取葡萄糖，起到维持血糖平衡的作用[7]。但是内源性GLP-1的半衰期很短，仅为1min左右，其可被二肽基肽酶4(DDP-4)快速的裂解而失活。因此，内源性GLP-1无法达到治疗浓度[8]。

研究发现，2型糖尿病患者体内的GLP-1水平较正常人明显降低，导致上述的作用减弱，胰岛功能进行性减退，血糖水平逐渐升高[9]。

沙格列汀是一种DDP-4高效抑制剂。在进食后或血糖升高时，沙格列汀选高择性抑制DDP-4使GLP-1和GIP水平较平常增加2～3倍，促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌，从而起到治疗2型糖尿病的作用[10]。胰岛素能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，但是由于2型糖尿病存在胰岛素抵抗，致使许多的患者在不断增加胰岛素使用剂量的前提下，血糖仍然控制不佳，并且临床发现单纯使用胰岛素治疗，发生低血糖和体重增加等不良反应的风险增大[11]。

本研究采用沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病，并与单纯使用大剂量胰岛素治疗的患者进行对比，结果显示：(1)观察组患者治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白水平较治疗前明显降低且明显优于对照组，说明沙格列汀联合胰岛素的治疗方案确能有效的控制血糖。(2)观察组治疗后血清C肽水平较治疗前升高，并明显优于对照组，说明沙格列汀能够改善胰岛β细胞的分泌功能。因为胰岛β细胞分泌等量的胰岛素和C肽，但C肽代谢清除率比胰岛素小的多，几乎不被肝脏摄取，在外周血中C肽比胰岛素稳定的多，并且其不受外源性胰岛素影响，因此检测血清C肽水平更能准确的反映胰岛β细胞的功能[12]。(3)观察组平均每人每日胰岛素用量明显少于对照组，平均少13 U左右，间接说明沙格列汀使胰岛素抵抗减轻。(4)观察组治疗后甘油三酯、低密度脂蛋白水平较治疗前明显降低，高密度脂蛋白明显升高，说明沙格列汀能够促进血脂代谢。研究表明，血清TG水平是评价胰岛素抵抗和胰岛素敏感性的最佳指标之一[13]，所以血清TG的降低也间接的说明了沙格列汀可以减轻胰岛素抵抗。(5)对照组体重指数增加，观察组体重指数无明显变化，两组均有少量病例出血低血糖，经摄入高糖食物后好转，而且两组均无肝肾功能损害出现，说明沙格列汀不影响患者体重，低血糖发生率低，是安全可靠的。

综上所述，采用沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病可以改善胰岛β细胞功能，减轻胰岛素抵抗，促进血脂代谢，从而有效控制血糖，减少胰岛素的用量，且低血糖风险小，不增加体重，是一种安全可靠的治疗方法。

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Clinical study on treatment of type 2 diabetes by saxagliptin combined with insulin.

LIU Xia.Department of Endocrinology,Yulin Hospital of Traditional Chinese Medicine,Yulin 719000,Shaanxi,CHINA

Objective To study the effect and safety of type 2 diabetes treated by saxagliptin combined with insulin.Methods320 patients with type 2 diabetes were enrolled in this study,seen in our hospital from August 2011 to August 2013,and were divided into observation group and control group with 160 cases in each one,according to random number table method.During 12 weeks,observation group was given saxagliptin combined with insulin,while the control group was treated with insulin only.And then the fasting blood glucose,2 h post-meal blood glucose,glycosylated hemoglobin,fasting serum c-peptide levels,2h post-meal serum c-peptide levels,blood lipid,liver and kidney function were examined in two groups before and after treatment.ResultsThere was no difference in the observation indexes between the two groups before the treatment(P＞0.05).After treatment,the fasting glucose,2 h post-meal blood glucose,glycosylated hemoglobin,triglyceride,and low density lipoprotein levels in observation group were significantly lower than those in control group.And the fasting serum c-peptide levels,2 h post-meal serum c-peptide levels and high density lipoprotein in observation group were higher than those in control group.Mean daily insulin dosage,body mass index,and the incidence of low blood glucose in observation group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).No liver or kidney function damage was found.ConclusionType 2 diabetes treated by saxagliptin combined with insulin can effectively control blood glucose and reduce the dosage of insulin with less adverse reaction,which was recommended as a safe and reliable choice.

Type 2 diabetes;Saxagliptin;Insulin;Clinical study

R587.1

A

1003—6350（2014）10—1429—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.10.0552

2013-11-30)

刘 霞。E-mail：byzhanshi@126.com