坤泰胶囊对围绝经期女性心血管病危险因素的影响

李少娟，梁美浓，刘杰强，谭晓晖

(南方医科大学附属新会医院妇科1、心血管内科2，广东 江门 529100)

坤泰胶囊对围绝经期女性心血管病危险因素的影响

李少娟1，梁美浓1，刘杰强2，谭晓晖2

(南方医科大学附属新会医院妇科1、心血管内科2，广东 江门 529100)

目的 探讨坤泰胶囊对围绝经期女性心血管病危险因素的影响。方法选择2013年1～3月就诊于我院妇科门诊的围绝经期妇女60例，随机分为试验组(坤泰胶囊，30例)和对照组(维生素E，30例)，治疗6个月，分别于治疗前及治疗后3个月和6个月测量治疗前后的Kupperman更年期指数(KMI)、体重、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及糖化血红蛋白(HbA1c)，并记录治疗期间用药相关并发症。结果采用意向性分析(Intention-to-treat，ITT)表述结果。与对照组及治疗前比较，服用坤泰胶囊均可有效改善女性围绝经期症状，KMI较治疗前显著降低(P＜0.05)；持续应用至6个月，可有效降低hs-CRP水平(P＜0.05)；且hs-CRP降低的程度与KMI的改善情况具有一定的相关性(r=0.64，P＜0.05)。但坤泰胶囊对BMI、血脂和血糖控制情况的改善则无明显优势(P＞0.05)。坤泰胶囊治疗期间，乳房胀痛和头晕、头痛等是较常见的不良反应。结论坤泰胶囊能显著改善女性围绝经期症状，长期应用可降低体内炎症反应，可能有益于减少心血管不良事件的发生。

坤泰胶囊；围绝经期；心血管病；危险因素

心血管疾病是当今威胁女性生命和健康的主要疾病[1]，其发生率在绝经后显著增加，尤其是冠心病(心肌梗死和心绞痛等)，死亡率的增加常伴随绝经发生[2]。妇女在绝经前后卵巢分泌的雌激素水平波动或下降，常可引起自主神经紊乱，并导致脂代谢紊乱[3]。同时，雌激素水平的下降也会降低其本身的心血管保护作用[2]。研究表明，复方中药制剂坤泰胶囊能明显改善女性围绝经期潮热、盗汗、失眠、头晕等症状[4]，但其对围绝经妇女心血管病危险因素的影响及二者改善程度是否存在关联尚不清楚。本研究拟进一步探讨坤泰胶囊对围绝经期女性的心血管病危险因素影响，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1～3月在我院妇科就诊并符合以下纳入和排除标准的围绝经期妇女60例，年龄41～60岁，体重48～71 kg；绝经时间3～15个月。本研究已经通过南方医科大学附属新会医院伦理审查委员会审批，患者知情同意并签署同意书。

1.1.1 纳入标准 参照实用妇产科学[5]中诊断标准：(1)40～60岁绝经后妇女；(2)停经3个月至3年；(3)有自主神经系统功能紊乱症状，如潮热、出汗、情绪烦躁、失眠等；(4)血清雌二醇(E2)水平＜30 pg/ml；(5)血清卵泡刺激素(FSH)水平＞40 IU/L。

1.1.2 排除标准 (1)有诊断明确内科基础疾病，如冠心病、高血压病、糖尿病、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、慢性肾病、慢性阻塞性肺病；(2)妇科超声子宫肌瘤≥3 cm或子宫内膜厚度≥0.5 cm；(3)既往精神疾病史，或智力、无理解障碍者；(4)原因不明的绝经后阴道出血；(5)激素替代治疗患者；(6)目前参加其他药物的临床试验；(7)对试验药物有明确药物过敏史及不同意使用该药物的患者。

1.2 方法

1.2.1 分组方法 采用前瞻、随机、双盲、双模拟平行对照临床研究，入选患者按电脑生成的随机数字分为试验组和对照组，每组各30例。

1.2.2 治疗方法 试验组使用坤泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司，0.5 g/粒)，每天3次口服，每次4粒(1.2 g)；对照组应用维生素E胶丸(广州白云山制药总厂，0.1 g/粒)，每天3次口服，每次一粒(0.1 g)。采用连续性用药法，服药期6个月。

1.2.3 随访 患者每个月来我科随诊1次，记录该月用药情况和不良反应并进行常规体格检查。于治疗前及用药后3、6个月由专人进行体重和Kupperman更年期指数(KMI)评估，并于随访当日上午8～10时采空腹血送检。

1.3 观察指标

1.3.1 一般情况年龄、绝经年龄、身高、体重等。

1.3.2 性激素测定 采用德国西门子ADVIA Centaur CP全自动化学发光仪及配套试剂测定患者治疗前血清FSH水平、血清E2，测定方法为化学发光法。

1.3.3 血生化检测 采用罗氏6000全自动生化分析仪及配套试剂测定患者治疗前后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)，测定方法为散射比浊法。

1.3.4 KMI评分[6]包括潮热出汗、感觉异常、失眠、焦躁、忧郁、头晕、疲倦乏力、肌肉骨关节痛、头痛、心悸和皮肤蚁走感共13项，其中潮热出汗的症状指数为4分，感觉异常、失眠和焦躁症状指数为2分，其余皆为1分；程度评分为0～3分；症状总评分=症状指数×程度评分。总计51分。

1.4 统计学方法 若治疗期间出现严重不良反应，则患者退出试验并进行相应诊疗。由于存在失访病例，我们采用意向性分析(Intention-to-treat，ITT)解释试验结果，将失访或者退出病例的最后一次随访结果作为后续随访的结果，以降低研究的减员偏倚。利用GraphPad Prism version 5.01 for Windows(San Diego California USA,www.graphpad.com)软件进行统计学处理。正态分布计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组单因素重复测量指标(KMI评分和hs-CRP)采用方差分析，组内不同时间点比较采用Bonferroni post hoc法；两组非重复测量指标采用student's t检验；非正态性分布的计量资料用中位数(median,M)与四分位数间距(inter-quartile range, IQR)描述，两组比较采用Mann-Whitney非参数检验；两因素间的相关性采用Spearman相关性分析；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 两组患者人口学资料及基础性激素比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，两组基线齐同可比，见表1。

表1 两组患者基线资料比较(±s)

表1 两组患者基线资料比较(±s)

组别试验组对照组t值P值随机人数30 30年龄(岁) 48.57±4.21 49.10±3.32 0.55 0.59绝经时间(月) 8.13±3.63 8.27±3.07 0.15 0.88 BMI(kg/m2) 21.14±2.01 20.76±2.08 0.72 0.47 E2(pg/ml) 16.93±4.41 17.68±3.77 0.71 0.48 FSH(mIU/ml) 81.60±18.74 83.34±18.97 0.36 0.72

2.2 两组治疗期间KMI的比较 重复测量的方差分析结果表明，治疗前后患者KMI有变化(F(1，116)= 15.49，P＜0.01)；不考虑治疗时间，试验组和对照组患者的KMI未见差别(F(2，116)=3.20，P=0.08)；治疗时间与处理组间存在交互作用，提示试验组和对照组治疗前后的KMI变化不同，试验组患者KMI显著低于对照组(F(2，116)=8.47，P＜0.01)。Bonferroni post hoc结果表明，坤泰胶囊治疗3个月后试验组KMI与对照组差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗6个月后试验组KMI显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。坤泰胶囊治疗6个月后患者围绝经期症状的改善程度(ΔKMI)明显优于对照组，差异有统计学意义(P=0.0002)，见表2。

2.3 两组治疗期间hs-CRP变化的比较 重复测量的方差分析结果表明，治疗前后患者hs-CRP水平差异无统计学意义(F(1，116)=2.06，P=0.13)；不考虑治疗时间，试验组和对照组患者的hs-CRP水平差异无统计学意义(F(2，116)=2.56，P=0.12)；治疗时间与处理组间存在交互作用，提示试验组和对照组治疗前后的hs-CRP变化不同，试验组患者hs-CRP水平显著低于对照组(F(2，116)=3.24，P=0.04)。Bonferroni post hoc结果表明，坤泰胶囊治疗3个月后试验组hs-CRP水平与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗6个月后试验组hs-CRP水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。坤泰胶囊治疗前后hs-CRP的降低程度(Δhs-CRP)明显高于对照组(P＜0.01)，差异有统计学意义(P=0.001 2)，见表3。

表2 两组治疗期间KMI的比较(±s或M[IQR])

表2 两组治疗期间KMI的比较(±s或M[IQR])

注：a采用Mann-Whitney U非参数检验，检验值为Mann-Whitney U值。

组别试验组对照组t值P值ΔKMI 6[4，11] 2[-2.25，5] 196.50a0.0002 ITT人数29 30治疗前20.27±8.54 19.73±8.48 0.27＞0.05 3个月15.83±6.75 20.13±7.36 2.17＞0.05 6个月12.77±7.04 18.43±7.67 2.86＜0.05

表3 两组治疗期间hs-CRP的比较(±s或M[IQR])

表3 两组治疗期间hs-CRP的比较(±s或M[IQR])

注：a采用Mann-Whitney U非参数检验，检验值为Mann-Whitney U值。

组别试验组对照组t值P值Δhs-CRP -0.08[-0.68，0.41] 0.41[0.25，0.73] 230.00a0.0012 ITT人数29 30治疗前2.50±0.51 2.45±0.71 0.35＞0.05 3个月2.28±0.57 2.33±0.66 0.36＞0.05 6个月2.04±0.54 2.50±0.61 2.95＜0.05

2.4 症状改善情况与hs-CRP降低程度的相关性 Spearman相关性分析结果显示，坤泰胶囊治疗6个月后，患者围绝经期症状评分(ΔKMI)与hs-CRP(Δhs-CRP)的改善情况具有相关性(r=0.64，P＜0.01)，见图1。

2.5 两组治疗期间其他心血管病危险因素变化的比较 与对照组比较，坤泰胶囊治疗对患者的BMI指数、HbA1c、LDL-C及HDL-C均无明显影响(P＞0.05)，提示长期应用坤泰胶囊治疗围绝经期症状对患者的体重、血糖及血脂无改善作用，见表4。

图1 ΔKMI与Δhs-CRP的相关性分析

表4 两组治疗前后BMI、HbA1c、LDL-C及HDL-C的比较(±s)

表4 两组治疗前后BMI、HbA1c、LDL-C及HDL-C的比较(±s)

组别t值P值t值P值t值P值t值P值试验组(ITT=29)对照组(ITT=30) t值P值BMI(kg/m2)治疗前21.14±2.01 20.76±2.08 0.72 0.47治疗后21.45±1.75 21.79±1.61 0.78 0.44 0.64 2.04 0.53 0.05 HbA1c(%)治疗前5.45±0.40 5.34±0.38 0.61 0.54治疗后5.39±0.45 5.33±0.31 0.16 0.87 1.09 0.57 0.28 0.57 LDL-C(mmol/L)治疗前3.32±0.99 3.30±0.93 0.06 0.95治疗后3.21±0.81 3.36±0.88 0.7 0.48 0.49 0.24 0.63 0.81 HDL-C(mmol/L)治疗前1.44±0.34 1.45±0.32 0.11 0.91治疗后1.45±0.33 1.44±0.29 0.10 0.92 0.02 0.19 0.98 0.85

2.6 试验完成情况及治疗期间不良反应 共49例患者完成全部研究方案。试验组有1例拒绝用药，2例因移居外地失访，2例因交通意外等退出；对照组4例因移居外地失访，2例因行择期手术退出。试验组的主要不良反应包括：乳房胀痛12例，头晕头痛9例，阴道出血5例，恶心呕吐2例。对照组的主要不良反应包括：头晕头痛8例，乳房胀痛4例，阴道出血4例，恶心呕吐3例。

3 讨 论

围绝经期妇女由于生理代谢系统发生改变，许多疾病的发生率也随之上升。一项流行病学资料[2]显示，绝经后妇女心血管疾病的发病率明显上升，这主要与机体失去了雌激素的心血管保护作用相关。虽采用雌激素或雌激素加孕激素联合治疗的激素替代疗法(Hormone replacement therapy，HRT)有助于减轻绝经症状，但受限于严重不良反应和严格的适用人群，故不能推荐用于心血管疾病的常规预防。

动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础，是一种慢性炎症性疾病。围绝经期女性由于雌激素波动或下降，将加速动脉粥样硬化发展的进程。近年来研究发现，超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平是心血管病的重要预测因素[7]。hs-CRP升高与心血管病的危险性呈正相关，是不稳定性动脉粥样硬化疾病发生的危险信号，也是心血管发病和死亡的危险因素，强烈预测未来冠状动脉事件的发生[8-9]。此外，年龄、高血压、2型糖尿病、血脂异常、肥胖等也是美国心脏协会(AHA)公认的女性冠心病患者独立的危险因素[9-10]。

坤泰胶囊是一种复方中药制剂，我们的结果表明，持续服用坤泰胶囊6个月，可显著改善患者围绝经期症状，这与前期研究[4，11-13]结果一致。但目前对坤泰胶囊改善患者围绝经期症状的机制尚不明确，推测可能与增加血清E2水平[4，11]、改善卵巢功能、调节内分泌[12]等有关。中医则认为其所含的中药成分具有滋阴降火、清心除烦、安心安神、调节阴阳的作用，标本兼治，从而改善各种围绝经期症状[13]。但坤泰胶囊在改善症状的同时对心血管病危险因素是否也具有改善作用呢？我们的结果表明，持续服用坤泰胶囊6个月后，围绝经期患者hs-CRP水平较对照组显著降低，提示坤泰胶囊能显著改善患者围绝经期症状，并降低围其体内炎症反应程度，且围绝经期症状和炎症的改善程度具有一定相关性。但我们的试验并未观察到坤泰对围绝经期女性的体重、血糖及血脂具有改善作用。唐柳林等[14]进行了更长时间的观察发现，持续服用坤泰胶囊12个月，对围绝经期女性的血压、体重、血糖、胰岛素及稳态模式胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)亦均无改善作用。

本试验探讨了坤泰胶囊对围绝经期女性几项重要的心血管病危险因素的影响，对临床应用该药有一定的指导意义。但受限于样本量和随访时间，且两组均存在较高的失访率(试验组16.7%vs对照组20%)，故存在一定的局限性。虽然我们的结果表明，长期应用(≥6个月)坤泰胶囊能显著改善患者围绝经期症状，并降低围其体内炎症反应程度，且围绝经期症状和炎症的改善程度存在相关性。但我们应充分认识到心血管疾病的发生与发展是多因素相互作用的结果，坤泰胶囊是否有益于减少心血管不良事件的发生尚需进一步深入研究，尤其是长时间随访观察心血管终点事件，如急性冠脉综合征等。同时，在坤泰治疗期间，可能还应重视常见不良反应，如乳房胀痛和头晕、头痛等的发生，以期达到改善女性围绝经期症状的同时，提高其生活质量。

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Effects of Kun-Tai capsule on the cardiovascular risk factors in menopausal women.

LI Shao-juan1,LIANG Mei-nong1,LIU Jie-qiang2,TAN Xiao-hui2.Department of Gynaecology1,Department of Cardiovasology2,Xinhui Hospital Affiliated to Southern Medical University,Jiangmen 529100,Guangdong,CHINA

Objective To explore the potential effects of Kun-Tai capsule on the cardiovascular risk factors in climacteric women.MethodsSixty menopausal women of Gynaecology Outpatient Department in our hospital from January 2013 to March 2013 were enrolled.Patients were randomly divided into experimental group(Kun-Tai capsule,KT group,n=30)and control group(vitamin E as placebo,PA group,n=30).The treatment lasted for 6 months and Kupperman index(KMI)and weight of patients were recorded and blood samples were collected to monitor the changes of hs-CRP,LDL-C,HDL-C and HbA1c at pre-treatment,3 months and 6 months after the treatment. Additionally,drug related adverse events were recorded during the treatment.ResultsAll results were calculated and explained with intention-to-treat(ITT)sample.Compared with PA group and the baseline of KT group,Kun-Tai capsule significantly improved the menopausal symptoms with a markedly decreased of KMI at 3 months after treatment(P＜0.05).Besides,hs-CRP was significantly decreased when the treatment continued to 6 months(P＜0.05).Interestingly,the correlation of the change of hs-CRP and KMI was observed(r=0.64,P＜0.05).However,no more marked improvements of BMI,LDL-C,HDL-C,and HbA1cwere detected(P＞0.05).Breasts distending pain,dizziness and headache were the common adverse events during the treatment.ConclusionTreatment using Kun-Tai capsule can improve the menopausal symptoms and the lower hs-CRP level,suggesting a cardiovascular protective effect might benefit the patients with a long-term treatment.

Kun-Tai capsule;Climacteric;Cardiovascular disease;Risk factors

R54

A

1003—6350（2014）10—1447—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.10.0558

2013-10-15)

谭晓晖。E-mail：tan81@21cn.com