粒细胞缺乏的恶性肿瘤患者医院感染的病原菌及耐药性分析

彭 浪，段华新，杨 扬，肖佩玲，李 薇，周 明，谭 熹

(湖南师范大学第一附属医院，湖南省人民医院血液科，湖南长沙 410005)

随着放、化疗、分子靶向治疗、生物免疫治疗等医疗技术和方法的发展，恶性肿瘤病人的生存期得到一定的延长。但肿瘤患者本身免疫力低下，加上各种治疗尤其是化疗后，多有不同程度的血液学抑制。中性粒细胞计数越低的患者越容易合并感染［1］，了解该类患者医院感染的病原菌分布情况及对抗生素的耐药情况，及时合理给予抗感染治疗至关重要。本研究回顾性分析了2011年1月～2013年7月期间我院血液肿瘤科和儿科的99 例恶性肿瘤粒细胞缺乏阶段医院感染的临床情况、病原菌分布及药敏试验结果，拟为今后该类患者的抗感染治疗提供一定经验及依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择湖南省人民医院血液肿瘤科、儿科2011年1月～2013年7月期间的99 例医院感染的患者作为研究对象，均经病理学或细胞学诊断为恶性肿瘤(包括血液系统恶性肿瘤)，血常规检查示中性粒细胞＜0.5 ×109/L，感染期间留取标本行细菌培养及药敏试验，根据卫生部《医院感染诊断标准》诊断为医院感染。入组患者男性71 例，女性28 例，年龄4个月～76 岁，中位年龄36 岁。其中急性白血病53例，慢性粒细胞白血病7 例，淋巴瘤6 例，再生障碍性贫血4 例，骨髓增生异常综合症3 例，肺癌11 例，结直肠癌7 例，其他共8 例。

1.2 操作方法

根据患者临床症状及诊断标准，在未开始应用抗生素前，取患者的痰、咽拭子、血、尿、粪、局部病灶分泌物等标本按照操作规范进行送检。如在抗生素应用过程中再次体温升高或症状加重，需反复多次留取培养标本。检测仪器为法国生物梅里埃公司VITEK2-60 和天地人公司TDR-3008。细菌分离、培养、鉴定按《全国临床检验操作规程》进行，药敏试验采用K-B 纸片扩散法，结果判定按美国临床试验室标准化委员会(NCCLS)2010—2013年版的标准。质控菌株为大肠埃希菌ATCC35218，金黄色葡萄球菌ATCC25913，铜绿假单胞菌ATCC27853，肺炎克雷伯菌ATCC700603，金黄色葡萄球菌ATCC25923，均购自卫生部临床检验中心。

1.3 统计学分析

应用SPSS11.0 软件进行统计分析，组间率的比较采用χ2检验，P ＜0.05 为有统计学差异。

2 结果

2.1 标本数和检出率

2011年1月～2013年7月，医院检验科接收标本117631 例次，阳性标本11280 例次，阳性率为9.59%;血液-肿瘤科送检标本2957 例次，阳性标本200 例次，阳性率为6.76%;儿科送检标本46979 例次，阳性标本2334 例次，阳性率4.97%;儿科与血液-肿瘤科患者阳性率具有统计学差异(P ＜0.05)，儿科患者阳性检出率低于成人。粒细胞缺乏合并医院感染的患者送检标本共487 例，99 例检出病原菌，阳性率为20.33%。

2.2 感染部位

99 例患者共检出114 株病原菌，7 例出现混合感染，其中最多为1 例患者同时检出4 种病原菌，包括肺炎克雷伯菌、格高菲肠杆菌、鲍曼不动杆菌、产气肠杆菌，4 例同时检出3 种细菌，1 例同时检出2种细菌。其中，呼吸道感染最常见，为62 例次(54.4%)，其次为血液系统24 例(21.1%)，其余感染部位包括泌尿系、手术切口、肛周、骨髓等。

2.3 病原菌与疾病类型构成

114 株病原菌中，来源于急性白血病患者共60株，肺癌患者12 株，还有慢性粒细胞白血病、淋巴瘤及其他肿瘤。99 例患者中，年龄超过60 岁的13例，化疗患者63 例，行PICC 置管的患者51 例，使用免疫抑制剂者5 例。

2.4 病原菌类型及分布

114 株病原菌中，以革兰氏阴性菌(G－)为主，共81 株(71.1%)，产ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分别检出6 例(21.4%)和3 例(21.4%);其次为革兰氏阳性菌(G+)，共22 例(19.3%);其余为真菌，共11 例(9.6%)，其中三例因实验室条件无法明确分类，但菌落计数＞40%，故认为有临床意义。详见表1。

2.5 主要病原菌对抗生素的耐药率

2.5.1 G－菌对抗生素的耐药率 G－菌对青霉素类、喹诺酮类、第一、二代头孢菌素及部分氨基糖甙类药物耐药率均高于40%，对阿米卡星、头孢吡肟、米诺环素、哌拉西林/他唑巴坦、及碳青酶烯类耐药率低于10%。大肠埃希菌耐药严重，21 种抗菌药物中，耐药率高于50%的共10 种。详见表2。

2.5.2 G+菌对抗生素的耐药率 G+菌对青霉素类、大环内酯类、磺胺类抗生素耐药率高。葡萄球菌对青霉素100%耐药。未检出耐替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺的葡萄球菌。详见表3。

表1 114 株病原菌类型及构成比

表2 主要G －菌对抗生素耐药率，株(%)

表3 主要G +菌对抗生素耐药率，株(%)

2.5.3 真菌对常见抗真菌药物的耐药率 8 例分类明确的真菌中检出耐氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑菌株数分别为3 例(37. 5%)、2 例(25%)、1 例(12.5%)，未检出耐5-氟胞嘧啶、两性霉素菌株。

2.6 抗生素使用及转归

99 例患者抗生素使用率100%，单用48 例(48.5%)，二联42 例(42. 4%)，三联及以上9 例(9.1%)。99 例患者中90 例发热，95 例治愈或好转，2 例死于感染性休克，2 例自动出院。

3 讨论

恶性肿瘤患者本身免疫力低下，疾病特点决定了需多次入院治疗，加之抗肿瘤药物、激素及抗生素等药物的反复使用以及手术创面、静脉置管等可导致患者黏膜受损，破坏其保护呼吸道、消化道的生理屏障，导致菌群失调，从而使恶性肿瘤患者较其他疾病患者的医院感染明显增高［2，3］。而多种治疗后继发的白细胞低下是导致该类患者感染的主要因素［4］，本研究中入组病例均为粒细胞缺乏患者，感染风险更高。

从统计结果看，血液-肿瘤科和儿科送检标本阳性具有统计学差异(P ＜0.05)，儿科患者阳性检出率低于成人。这可能与儿科患者依从性较差，不能正确留取标本等有关，如不能配合留取深部痰、中段尿等，从而影响标本质量。

表1 显示，本组病例中呼吸道感染最多，占54.4%，这与国内相关文献报道相符［5］。其原因主要由于恶性肿瘤患者化疗后抵抗力低下，粒细胞缺乏阶段需长期住院观察及治疗，增加医院感染风险。多数晚期肿瘤患者一般情况差，合并症多，需长期卧床休息，也增加了呼吸道感染的几率。且肿瘤患者探视人员多，流动性大，影响了病房空气质量［6］。其次为血液系统感染，占21.1%。这与本组患者中急性白血病患者较多有关，表2 显示58 株病原菌来源于急性白血病患者，占52.6%，白血病患者化疗密集且强度大，血液学抑制明显，粒细胞缺乏使机体抵抗力极度降低，从而增加了败血症的发生几率［7］。

本组研究114 株病原菌中，大多为条件致病菌，与国内外报道一致［8，9］.G－菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌为主。产ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产分别检出6 例(21.4%)和3例(21.4%)，与国外报道［10］一致，但低于国内相关报道［11］。G+菌以葡萄球菌、链球菌为主，链球菌比例较高，高于文献报道［11］，其原因可能与本组研究的痰标本明显多于血液标本的有关。与近年来的报道有所不同［12］，本组研究的真菌比例为9.6%，并未占感染病原菌首位或超过G+菌，其原因一方面可能与标本送检率有关，另一方面与送检的标本质量有关。

耐药率统计结果提示G－对阿米卡星、头孢吡肟、米诺环素、哌拉西林/他唑巴坦、及碳青酶烯类耐药率低，耐甲氧西林葡萄球菌对喹诺酮类、利福平耐药率低，未检出耐替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺的葡萄球菌。真菌未检出耐5-氟胞嘧啶、两性霉素菌株。对经验性选择抗感染药物有一定指导意义。值得关注的是，虽然本研究中真菌检出率偏低，但国内外多项研究均表明长期住院患者的深部真菌感染率日趋增高，白细胞低下、低蛋白血症、广谱抗菌素、激素和免疫抑制剂均是真菌感染的易感因素［13，14］，这些均是恶性肿瘤患者面临的问题，因此临床医生必须重视真菌感染的病原学检查并合理给予治疗。

实际临床工作中，医生对于医院感染的患者首先采取的是经验性用药，因此了解医院病原菌分布规律及对于常用抗菌药物的敏感性非常重要［15］。结合本研究结果，粒细胞缺乏的恶性肿瘤患者的医院感染病原菌多为条件致病菌，且对常用抗生素耐药严重。粒细胞缺乏患者极易发生医院感染，增加病原菌送检率，根据当地及本单位的病原菌分布及耐药情况合理选用抗生素，对于该类患者的抗感染治疗有积极意义。

［1］张燕香，魏蓉，孟月生.恶性血液病合并感染临床分析［J］. 中华感染控制杂志，2009，7(8):255-260.

［2］Turney BW，Reynard JM，Noble JG，et al.Trends in urological stone disease［J］.BJU Int，2012，109(7):1082-7.

［3］周宏，任玲，郑雯，等. 恶性血液病医院感染目标性监测及感染相关危险因素研究［J］. 中华医院感染学杂志，2007，17(16):6572-6592.

［4］张晓燕，解立新，李文惠. 肿瘤死亡患者医院感染与抗菌药物使用分析［J. 中华医院感染学杂志，2001，11 (1):562-571.

［5］赵君操，张文周，许青霞.2007—2009年肿瘤医院感染病原菌分布及其耐药性调查分析［J］. 中华医院感染学杂志，2011，21(15):3212-4.

［6］ Siegel R，Naishadham D，Jemal A. Cancer statistics，2012. CA Cancer J Clin. 2012;62(1):10-29.

［7］Aoun M，Crokaert F，Paesmans M，et al. Imipenem versus targeted therapy in cancer patients［J］. Int J Antimicrob Agents，1998，10(4):263-270.

［8］王瑞臣，沈钺，杨又力，等.926 例医院感染现患率及抗菌药物应用调查分析［J］.中华医院感染学杂志，2008，18(1):89-91.

［9］Sharifi Aghdas F，Akhavizadegan H，Aryanpoor A，et al. Fever after pereutancous nephrolithotomy:contributing factors［J］. Surg Infect(Larchmt)，2006，7(4):367-71.

［10］Nakamura K，Tobiume M，Narushima M，et al.Treatment of upper urinary tracr stones with extracorporeal shock wave lithotripsy(ESWL)Sonolith vision［J］.BMC Urol，2011，11:26.

［11］张旭华，曹培国.恶性肿瘤患者合并感染的临床分析［J］. 中南大学学报(医学版)，2010，35(11):1183-1188.

［12］林展，严浩林，朱海生，等. 肿瘤住院患者医院感染病原菌类型及耐药性分析［J］. 中国病原生物学杂志，2012，7(11):858-863.

［13］吴兴平，张琳，谭肖鹏，等. 癌症患者痰培养常见菌谱及其耐药性分析［J］.癌症，2007，26(12):1336-1338.

［14］Flowers CR，Seidenfeld J，Bow EJ，et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy:American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline［J］. J Clin Oncol，2013，31(6):794-810.

［15］俞云松.细菌耐药的流行现状及防控对策.［J］.中华临床感染病杂志，2010，3(3):129-133.