体外膜肺氧合技术及其在心死亡器官捐献中的应用进展

隋明昊，刘蕾，沈中阳(天津医科大学一中心临床学院，天津3009;天津市第一中心医院)

体外膜肺氧合技术及其在心死亡器官捐献中的应用进展

隋明昊1，刘蕾2，沈中阳2
(1天津医科大学一中心临床学院，天津300192;2天津市第一中心医院)

摘要:近年来，由于器官的持续短缺，心死亡器官捐献供体重新引起重视。体外膜肺氧合(ECMO)是一种体外循环技术，可在心死亡即刻提供稳定的自体氧合血液进行灌注，提高移植物的质量。目前，ECMO技术已经在肾脏、肝脏、心脏移植中应用，并取得较好的临床效果。虽然ECMO技术在最佳修复时间、灌注温度、给予肝素的时间等方面还存在分歧，在伦理学上尚存在一些争议，但动物实验和的临床成功经验证明其具有广阔的应用前景。

关键词:心死亡器官捐献;体外膜肺氧合;器官移植

器官移植开展早期，器官主要来源于无心跳供体，即心死亡器官捐献(DCD)。然而，DCD供肝或供肾获取过程中经历长时间热缺血损伤，术后移植物原发性无功能(PNF)、移植物功能延迟恢复、缺血性胆管病变等并发症发生率明显增加［1，2］。因此，DCD逐渐被脑死亡器官捐献(DBD)取代。近年来，由于器官的持续短缺，为了扩大器官来源，DCD供体重新引起重视［3］。体外膜肺氧合(ECMO)可在心死亡即刻提供稳定的自体氧合血液进行灌注，提高移植物的质量。现将ECMO技术及其应用现状综述如下。

1　ECMO的基本原理及操作流程

ECMO是一种体外循环技术，由离心泵、膜肺、热交换器、连接管路等部件组成。其基本原理是将体内的静脉血引出体外，经人工心肺旁路氧合之后重新注入动脉系统，维持人体脏器组织正常的氧气供应。ECMO可以恢复移植心脏骤停到器官获取时温暖氧合血的流动，提供充足的准备时间，提高移植物的质量，扩大DCD供体的数量。Rojas等［4］报道，ECMO常温灌注可使热缺血30min以上的肾脏恢复到可移植的水平，而标准的快速获取技术只能让热缺血10min内的移植物复苏。

传统的器官保护措施主要是冷保存。低温会引起细胞结构变化，增加细胞膜渗透性，导致细胞肿胀;糖酵解途径产生的乳酸代谢产物可造成线粒体功能障碍［5］;缺氧导致的ATP耗竭可引起细胞内线粒体膜电势丧失及呼吸链功能障碍，最终导致氧自由基生成;缺血再灌注引起细胞内Ca2 +超载，促进胞内黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶转化，产生大量氧自由基;以上原因均造成移植物功能障碍［6］。ECMO较传统冷保存的优势在于:①热缺血早期通过自体血再循环提供氧气和营养，校正冷缺血前的酸中毒，减少热缺血对DCD器官的损伤，保证捐献器官的质量［5］。②具有恢复组织能量储备的能力，提高移植物对热缺血—再灌注损伤的耐受。③保持移植器官组织中的谷胱甘肽处于较低水平［7］，降低移植物的氧化应激水平。④在器官移植前对移植器官功能做出精确、即时评估，为移植手术提供充足的准备时间［8］。

按照2003年荷兰马斯特里赫特标准［9］，DCD可分为Ⅰ～Ⅴ型，其中Ⅲ类属可控型心脏死亡捐献(cDCD)，其他四类属不可控型心脏死亡捐献(uDCD)。uDCD应用ECMO的适用条件［10］:有目击证人的突发性心跳骤停;心跳停跳时间＜30min;无高血压、糖尿病、癌症;无吸毒史;无暴力损伤。在一些国家，法律允许捐赠同意前就可以行股动静脉插管，在插管的同时仍继续心脏按压。为了防止心脏复跳，经对侧股动脉插入球囊导管并将球囊导管送至胸主动脉，以阻断大脑的血液供应，使之符合法律意义的心死亡标准。在灌注开始时给予肝素3mL/kg和质子泵抑制剂40mg，灌注过程中每隔90min给予肝素1.5mg/kg。管路中预充填适当比例的乳酸林格液、碳酸氢钠、20%甘露醇以及血浆混合液。股动静脉插管连接到灌注管路上，启动ECMO并将流量设置在2～3 L/min。通过持续注射1mol/L的碳酸氢钠使pH保持7.0～7.4，每60min进行1次血气分析监测生化指标变化。冷灌注开始时即停止运转ECMO，然后行器官获取。cDCD应用ECMO的适用条件与uDCD基本相同，仅插管时间不同。在获得家属同意后，局麻下进行股动、静脉插管，从另一侧股动脉置入主动脉球囊插管至胸主动脉处，撤掉生命支持措施。待循环中止5min后宣布患者临床死亡，拔除气管插管，停用升压药。待收缩压降至80mmHg、平均动脉压降至60mmHg启动ECMO。

2　ECMO技术的应用现状

2.1肾脏移植2012年韩国报道了第1例uDCD肾移植［11］，供者死亡后31min启动ECMO，运行了7 h 55min，然后使用HTK冷保存。两个肾的冷缺血时间分别为9 h 15min和9 h 25min，2例受者预后均良好。Farney等［12］报道，常温ECMO支持的肾脏比直接主动脉插管、用冷移保存液冲洗和局部降温处理的肾脏获得了更好的器官功能恢复。圣彼得堡小组总结了10例M-Ⅱ类肾脏常温ECMO支持的经验［13］，在常规体外支持的基础上，增加了白细胞过滤技术，这是移植领域惟一1例白细胞过滤的报告;虽然热缺血时间长达(75.9±16.1)min，但最终取得满意效果，无PNF发生，6个移植物术后立即恢复功能，3个月时的血肌酐水平为(118.5±19.9)μmol/L。

2.2肝脏2007年Fondevila等［14］对10例uDCD供肝使用常温ECMO维持，术后平均随访23个月，5例受者肝功能良好。2009年Jimnez-Galanes等［15］对20例ECMO修复的uDCD(ECMO组)与40例DBD(DBD组)的对照研究中，发现ECMO组与DBD组的生存率无统计学差异。2012年Fondevila等［16］再次报道了ECMO支持M-Ⅱ类供体145例，获取肝脏34个，移植物存活率和肝移植受者1年生存率分别为70%和82%，与同期538例DBD肝移植受者生存率比较无统计学差异。

2.3心脏2012年Yang等［17］报道了5例依靠ECMO维持的潜在供者，在宣布脑死亡后共获取3个心脏、9个肾、4个肝，3位心脏移植受者随访1年状态良好。目前还没有关于DCD心脏移植的报道。

3　ECMO应用中存在的问题

3.1给予肝素的时间临床中大多在知情同意书签署后、撤除支持治疗之前给予肝素，但这样会存在重大的伦理问题;而如果在心脏死亡后给予肝素，血栓淤滞于血管可能导致显著凝血，大量肝素也会加速死亡。因此，给予肝素需要注意几个问题:没有活动性出血;主治医师认为患者的风险最小;根据供者体质量尽可能少用，以免加速死亡。Rojas-Pena等［18］在动物实验中于心脏停搏(CA)前5min、CA后5min和CA后30min给予肝素，发现前两组对器官的保护作用无统计学差异，第三组器官功能很差。

3.2 ECMO的灌注温度1997年之前ECMO支持一直采用低温灌注，常温灌注的概念于1997年提出。Net等［19］认为，心脏循环骤停后使用常温灌注与热缺血预适应的过程相似，能增强其对随后长时间缺血的耐受，是机体内在的一种保护作用。Rojas-Pena等［18］在动物实验中证明，常温氧合血灌注可以增加移植物能量储备和抗氧化剂水平，通过重新启动循环，死亡和随后的再灌注所引起缺氧缺血变成了缺血预适应现象。目前常温ECMO已在临床上应用以扩大供肝

来源，但也有学者认为常温氧合再循环对已受热缺血损伤的器官没有明显的修复作用。

3.3 ECMO的最佳运行时间目前国外报道的ECMO用于DCD供体的最长运行时间是240min［16］，国内最长时间为380min［20］。由于体液渗漏和循环流动不佳、血液暴露于非生物物质导致炎症因子释放、ECMO对肝素等药物代谢的影响，使得ECMO进一步延长时间很困难，运行多长时间修复作用最好有待进一步研究。

3.4 ECMO技术的潜在改进方式Fondevila等［21］在猪DCD肝移植猪模型中发现，同时使用常温ECMO和常温机械灌注可显著扭转肝损伤和炎症反应，效果好于先用常温ECMO接着单纯冷保存。他们还提出，在ECMO过程中使用溶栓剂如链激酶等，可能有助于恢复移植物微循环血流，提高移植物存活率。这个假设已经获得验证，并应用在临床肾脏灌注中，效果有待进一步研究。此外，Nassar等［22］发现，灌注液中加入依前列醇钠可改善肝脏微循环，从而改善肝脏功能。

综上所述，随着器官供应的持续短缺，临床上扩大标准供肝使用的增加，ECMO技术受到越来越多的重视。虽然在最佳修复时间、灌注温度、给予肝素的时间等方面还存在分歧，在伦理学上尚存在一些争议，但动物实验和临床的成功经验证明其具有广阔的应用前景。

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收稿日期:( 2015-05-13)

通信作者:沈中阳

基金项目:国家高技术研究发展计划项目(2012AA021001)。

文章编号:1002-266X(2015)34-0101-03

文献标志码:A

中图分类号:R617

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.34.045