辅助生殖技术中多胎妊娠减胎术后妊娠结局的比较

李艳梅，马晓玲，张学红，岳丰，张莉莉，王乃辉

(兰州大学第一医院生殖医学专科医院，兰州 730000)

辅助生殖技术中多胎妊娠减胎术后妊娠结局的比较

李艳梅*，马晓玲，张学红，岳丰，张莉莉，王乃辉

(兰州大学第一医院生殖医学专科医院，兰州 730000)

目的比较多胎妊娠减胎术后不同保留胎儿数对出生结局的影响。方法回顾性分析208例辅助生殖技术(ART)所获多胎妊娠行减胎术患者资料，其中157例为三胎减为双胎(减为双胎组)，51例为多胎减为单胎(减为单胎组；包括三胎减为单胎25例，双胎减为单胎26例)，另选同期ART双胎妊娠未行减胎术611例(未减双胎组)、单胎妊娠760例(未减单胎组)作为对照。比较各组新生儿出生结局及妊娠期并发症情况。结果多胎减胎术后子代出生缺陷未显著增加(P>0.05)；与单胎妊娠比较，双胎妊娠(包括减胎和未减胎)显著增加早产率、低出生体重儿率(P<0.05)；减胎术后双胎妊娠早产率、低出生体重儿率显著高于未减双胎者(分别为56.69% vs.45.34%、57.79% vs.44.77%，P<0.05)。结论虽然ART后多胎妊娠减胎术并不增加子代的出生缺陷，但是仍然应该控制多胎妊娠、减少减胎术的干预，提高ART助孕的安全性。

多胎妊娠； 减胎术； 出生结局； 出生缺陷

(JReprodMed2017，26(9)：874-879)

近年，辅助生殖技术(ART)快速发展，临床妊娠率得到极大提高，为不育夫妇带来希望的同时也带来了多胎妊娠的负担。多胎妊娠与单胎妊娠相比宫腔压力增加、营养需求增加[1]，流产率增高、妊娠期并发症增多，早产、低出生体重儿、产后出血等发生率均明显增加[2]。此外，二胎政策的开放使得高龄产妇越来越多，妊娠条件更加复杂，如妊娠期高血压疾病、瘢痕子宫等，使得妊娠风险明显增加[3]。为了保障母子安全、健康，减胎术成为多胎妊娠后必要的补救措施。那么，经历多胎、减胎后是否能顺利获得健康的子代呢？本研究回顾性分析了多胎妊娠减胎术后保留不同胎儿数的孕期情况及出生结局，旨在后期临床工作中为患者制定更合理的方案提供依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2010年1月至2016年1月在兰州大学第一医院生殖医学专科医院行ART助孕后多胎妊娠并行减胎术的208例患者的临床资料。其中，三胎减为双胎157例为减为双胎组，多胎减为单胎51例为减为单胎组。按照减胎术执行日期，采用随机方法另选本院同期ART助孕后超声检查见心管搏动、相似孕周未减胎双胎妊娠611例(未减双胎组)、单胎妊娠760例(未减单胎组)作为对照。

出现下列任一情况者不纳入研究：子宫畸形患者；反复种植失败(经历2次以上失败的移植周期且移植总优胚数≥6个)；复发性流产史；进入周期后出现过急性泌尿生殖道炎症、盆腔炎症；女方有明确的高血压、糖尿病病史。

二、ART治疗回顾

1.促排卵方案：采用本院常规黄体中期降调节方案促排卵[4]，卵泡成熟后当晚注射HCG(珠海丽珠医药)诱导排卵，36 h后经阴道B超引导取卵。

2.新鲜周期胚胎移植及冻融胚胎移植(FET)：新鲜周期移植者于取卵术后72 h行胚胎移植；FET者于移植前一天解冻胚胎，隔夜培养后行胚胎移植。移植胚胎数目均严格按照国家卫生和计划生育委员会要求进行，即第一周期年龄<35岁者移植2枚胚胎，年龄≥35岁或重复周期者可移植3枚胚胎。

3.妊娠结局、随访：移植术后14 d验尿HCG，阳性者测血HCG，两周后阴道B超见胎囊确认临床妊娠。三胎妊娠或双胎妊娠要求减胎者于减胎术后按常规随访。孕12周后，所有患者由专人通过电话定期随访直至分娩，详细记录孕期及产后母婴情况。

三、多胎减胎术

孕7～10周内多胎妊娠患者夫妇经知情同意后择期行减胎术。术前30 min肌肉注射安定10 mg，外阴阴道消毒。经阴道B超引导探清宫内孕囊数目、大小、位置及胎心搏动情况，选择距离宫颈内口近、位置低、发育较小的孕囊作为拟减对象。采用本中心常规用取卵针(Wallace，英国)，沿B超穿刺引导线经阴道穹隆、子宫壁进针，针尖刺入心管搏动最明显处，缓慢转动针尖，直至心博停止。观察1～3 min，确认无胎心搏动，减胎成功，拔出穿刺针。术后3 d、7 d复查阴道B超，确认保留胎儿无异常可离院。

四、观察指标及评价标准

比较各组患者的一般情况[双方年龄、体重指数(BMI)、不孕年限、ICSI比例、移植日子宫内膜厚度]、分娩孕周、胎儿出生结局(活产/死产/有无出生缺陷)、出生体重；计算各组出生缺陷率、早产率、低出生体重儿率、早期流产率、晚期流产率、新生儿死亡率及妊娠并发症率。

出生缺陷[5]：在出生时或出生以后表现的结构、功能或发育的异常，可能是在出生前遗传或非遗传因素造成；活产：新生儿出生并且各种生理功能均正常；早产：活产周期中妊娠满28周至不满37周期间分娩；死产：妊娠满28周及以上的胎儿在分娩过程中死亡；新生儿死亡：活产婴儿发生在新生儿期内的死亡；低出生体重儿：出生时体重不足2 500 g的婴儿；早期流产：妊娠<12周的流产；晚期流产：12周≤妊娠时间<28周期间的流产；妊娠并发症：妊娠期间发生的非妊娠直接引起的疾病。即使妊娠终止，病症也不一定会随之消失。

五、统计学方法

结 果

一、患者一般情况

研究共纳入1 579例患者。减胎组共208例，其中157例为三胎减为双胎，51例为多胎减为单胎(包括三胎减为单胎25例，双胎减为单胎26例)；未减胎组共1 371例，包括双胎妊娠611例，单胎妊娠760例。

与未减双胎组相比，减为双胎组和未减单胎组女方年龄较大(P<0.05)；各组间不孕年限、男方年龄、双方BMI、ICSI比例和移植日子宫内膜厚度均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 各组患者基本资料[(-±s)，n (%)]

注：与未减双胎组比较，*P<0.05

二、各组孕期及出生结局情况比较

减为双胎组妊娠并发症发生率显著高于未减单胎组(P<0.05)；分娩孕周在减为双胎组显著小于减为单胎组和未减双胎组，且未减双胎组显著小于未减单胎组(P<0.05)，而两单胎组(减胎、未减胎)分娩孕周相比无统计学差异(P>0.05)；早产率和低出生体重儿率，减为双胎组显著高于减为单胎组和未减双胎组，未减双胎组显著高于未减单胎组(P<0.05)，而两单胎组相比无统计学差异(P>0.05)；未减双胎组出生缺陷率显著低于未减单胎组(P<0.05)，减为单胎组无出生缺陷儿。出生体重四个组间两两比较均有统计学差异(P<0.05)(表2)。

减为单胎组和未减双胎组的早期流产率显著低于减为双胎组(P<0.05)，而未减单胎组早期流产率显著高于未减双胎组(P<0.05)；两个双胎组(减胎及未减胎)晚期流产率均显著高于未减单胎组(P<0.05)；未减双胎组新生儿死亡率显著高于未减单胎组(P<0.05)，减为单胎组无新生儿死亡。纳入资料共包含3个死产儿，均属于未减双胎组，其它组无死产儿，因此未行统计学分析(表2)。

表2 各组孕期及出生结局情况比较[(-±s)，n (%)]

注：与未减单胎组比较，*P<0.05；与减为双胎组比较，#P<0.05；与其他各组比较，△P<0.05

讨 论

ART助孕后获得健康的孩子不仅是不育夫妇的心愿，更是检验该技术安全性的关键指标。随着ART技术的发展、应用，出生的子代逐年增多、长大，子代的健康受到广泛关注。文献报道自然妊娠中出生缺陷受遗传、环境、产妇及胎儿等众多因素影响；此外，区域、民族和生活方式、饮食习惯的不同也可能与之有关[6]。国内研究报道我国人口自然妊娠出生缺陷率为1%～2.5%[7-8]。ART是否增加子代的出生缺陷，众多学者一直有着不同的意见。韩金兰等[9]对7个ART中心的8 507个子代资料进行分析，显示出生缺陷率为1.08%，本研究纳入病例的总出生缺陷率为0.88%(18/2 038)，相对于自然妊娠子代均不增加出生缺陷率。

土耳其一学者将137例ART后多胎妊娠与同期133例自然多胎妊娠结局进行比较，发现两者间出生缺陷率、妊娠期并发症率均无统计学差异[10]。然而，也有人认为，同是多胎妊娠，ART后多胎者较自然妊娠者母婴问题更多[11]，可能与接受ART治疗母亲本身身体状况异常比例高有关系。Davies等[12]进行一项全面的人口研究后报道IVF、ICSI和自然受孕组出生缺陷率分别为7.1%、9.9%和5.7%，远远高出我们的结果，这可能与两者的追踪截点不同有关。Davies等[12]的研究对象是满5岁的儿童，可以发现刚出生时不明确的畸形，比如隐睾、语言发育障碍、大脑发育障碍等。

多数学者认为与IVF相比ICSI会增加出生缺陷[13-14]。Xiong等[13]对2006～2010年间141 030对ART助孕夫妇的资料进行了回顾性分析，发现ICSI术后出生子代的出生缺陷率高，作者表示可能与近年来对没有男方因素的不育夫妇过度使用ICSI有关。然而，Zhong等[15]对此提出了不同观点，认为ICSI比IVF和FET有更低的畸形率。本研究中并没有发现各组ICSI比例有统计学差异，其是否影响出生缺陷率有待进一步研究。

多胎妊娠也被认为会增加出生缺陷率[9]。本研究中两个减胎组间因样本量较小，未表现出出生缺陷的差异；有趣的是未减双胎组畸形率(0.54%)低于未减单胎组(1.61%)(P<0.05)，考虑可能是未减双胎组因双胎妊娠，子宫腔压力较大，导致晚期流产率高(11.62% vs.4.34%，P<0.05)，提前淘汰了部分发育异常的胎儿所致。但是，有关多胎妊娠其它方面的危害，众多学者的意见还是比较统一。我们的研究结果表明减为双胎组妊娠并发症率高于未减单胎组(7.01% vs.2.50%)(P<0.05)，与Drugan等[16]报道一致，究其原因还是多胎妊娠所带来的机体高负荷所致。多胎妊娠还可导致分娩孕周缩短，从而早产率增加、低出生体重儿率增高[17-19]。吴宁[20]的研究发现双胎妊娠分娩孕周平均为36周，本研究显示减为双胎组孕周小于未减双胎组，前者平均分娩孕周为35.94周，与文献报道比较接近，而后者平均分娩孕周延长到36.74周(P<0.05)，之间的差异考虑与减胎手术宫腔操作对羊膜的破坏、残留胎盘、胎芽组织的炎症反应影响有关；再者，可能与未减双胎组母亲年龄较小(29.61岁vs.30.43岁)，身体条件较好，妊娠期并发症较少有关。本研究显示两个双胎组孕周(分别为35.94周、36.74周)均小于两单胎组(分别为38.91周、39.06周)，两双胎组的低出生体重儿率(分别为57.79%、44.77%)均明显高于两单胎组(分别为11.11%、5.81%)(P<0.05)，也再次说明多胎妊娠对子代健康影响重大，但是否是出生缺陷的独立影响因素还需要更多的研究。

还有一种比较新的观点认为ART子代出生缺陷的影响因素应该包括父母双方的身体条件和ART技术操作两方面的因素[15]。Villamor等[21]通过对1 423 929名儿童及其母亲资料追踪调查，发现早孕期母亲超重和肥胖与孩子脑瘫的发生率显著相关。我们的研究并未发现双亲BMI有统计学差异，可能还是与样本量小尤其是减胎组样本量小有关。虽然本研究并未发现不同组别的不孕年限间的差异，但是丹麦学者认为低生育力也会影响孩子的出生缺陷[22]，低生育力夫妇自然妊娠出生孩子的出生缺陷率为29%，经由ART助孕则进一步高达34%。Seggers等[23]则明确指出父母的低生育状态与子代腹壁缺损、阴茎阴囊尿道下裂、右心室流出道梗阻的缺陷发生率增高有关。

减胎手术是多胎妊娠后的一项补救措施，能够使母婴双方在原基础上获益。本研究结果中减为单胎组早产率(7.84%)低于未减双胎组(45.34%)，分娩孕周也延长(38.91周vs.36.74周)，不增加出生缺陷，这正是减胎术带来的益处；同时，经阴道超声引导下的减胎手术操作简单、成功率高、并发症少，临床可操作性强[24]。但实施该手术也存在一定风险：首先，多胎妊娠本身存在自然减胎的可能。国内外皆有研究报道多胎妊娠有约30%(8 %～52%)左右的自然减胎率，也就是未行任何干预措施，有一个或多个胚胎可能会自然消失[25-27]；还有研究分别观察了双胎妊娠和更多胎次妊娠在孕12周内的自然减胎率，发现双胎妊娠自然减胎率为36%，三胎妊娠为53%，四胎妊娠则高达65%[25]。因患者间存在个体差异，自然减胎发生时间有所不同，可能出现减胎手术减灭了正常胚胎而存留下本会发生自然减灭的胚胎，最终导致所有胚胎停育的情况；再者，减胎术后有晚期流产的可能。姜宏等[27]通过对81例多胎妊娠患者资料进行分析发现减胎术后晚期流产率为29.4%，高于本研究的15.38%(32/208)，考虑可能我们的病例年份较近(均为2010年后)，手术方式及操作经验都较前些年有很大改善；加之对方样本量较小(81例)，有可能造成结果误差。Drugan等[16]研究也发现三胎减为双胎后有6.5%的妊娠丢失率。此外，张静等[28]发现减为双胎者妊娠结局较未减双胎者差，这与本研究结果一致。因此，减胎要慎重，应参照生殖医学分会的多胎妊娠减胎术操作规范(2016)[29]的要求，术前术后严密观察胚胎生长情况，若有发育欠佳的孕囊，在孕周及胎芽大小允许的情况下可暂时观察是否有自然减胎的可能；同时，充分做好术前准备，由经验丰富的医生严格按操作规范行减胎手术，尽可能减少手术创伤所带来的晚期流产。

我们的研究也存在不足之处：由于患者所处地域、经济条件的不同，导致在孕期可接受的医疗服务质量参差不齐，可能会影响母子健康的结局；双胎妊娠者相比于三胎妊娠者愿意减胎的少，除了极少数因自身条件不好(心脏疾病、子宫畸形、既往双胎早产史等)，或是生二胎的患者，多数都在告知风险后拒绝减胎，因此造成减为单胎组样本量较少，许多项目不能进一步统计比较。我们在后续研究中将继续扩大样本量，追踪不同影响因素对妊娠期及分娩后母子安全、健康状况的影响。

综上所述，不论ART出生缺陷是否增加、由何种因素造成，不断优化促排卵方案、提高卵子质量，优化实验室操作、避免胚胎损伤，改善胚胎质量、减少胚胎移植数目、提高种植率，最终达到单胎妊娠、获得健康的活产儿一直是ART的宗旨。恰当利用减胎术能有效改善母婴结局，优化ART治疗的安全性。

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[编辑：罗宏志]

Comparisonofpregnancyoutcomesofmultifetalpregnancyreductioninassistedreproductivetechnique

LI Yan-mei*，MA Xiao-ling，ZHANG Xue-hong，YUE Feng，ZHANG Li-li，WANG Nai-hui

ReproductiveMedicineHospital，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000

Objective： To compare the birth outcome in different number of retained fetuses after fetal reduction.

Methods： A retrospective analysis was performed on 208 patients with multiple pregnancies who accepted fetal reduction in ART treatment.Among them，157 patients with triplet pregnancies were reduced to twins，and 51 patients including 25 triplet pregnancies and 26 twins pregnancies were reduced to singleton.Another 611 patients with twins pregnancy and without reduction，and 760 singleton pregnancy without reduction were recruited as control groups.The neonatal birth outcomes and complications during pregnancy were compared among the groups.

Results： The incidence of newborn birth defect was not increased significantly after fetal reduction (P>0.05).The preterm birth rate and low birth weight rate were significantly increased in twins pregnancy (with or without reduction) (P<0.05).Comparing to twins pregnancy without reduction group，the preterm birth rate (56.69% vs.45.34%) and low birth weight rate (57.79% vs.44.77%) were significantly higher in reduced twins group (P<0.05).

Conclusions： Although the incidence of newborn birth defect was not increased after fetal reduction in ART，the multiple pregnancy and the intervention of fetal reduction should be controlled in order to improving the safety of ART.

Multiple pregnancy； Fetal reduction； Birth outcome； Birth defect

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.09.005

2017-04-08；

2017-05-08

甘肃省自然科学基金(1606RJZA132)；中央高校基本科研业务费(lzujbky-2013-155)

李艳梅，女，四川成都人，硕士，主治医师，生殖医学专业.(*

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