经前期综合征肝气逆证病证结合临床疗效评价标准研究❋

高冬梅，高明周,2，安 礼，王海军，王杰琼，张惠云，乔明琦△

(1. 山东中医药大学中医基础理论研究所,济南 250355； 2. 山东中医药大学中医学院,济南 250355； 3. 济南市中心医院情志病证临床研究中心，济南 250013)

经前期综合征(premenstrual syndrome,PMS)是指在经前反复出现，引起患者精神情绪、躯体和行为改变并严重影响育龄妇女日常学习、工作与生活的证候[1]，其严重症状类型经前烦躁障碍(premenstrual dysphoric disorder, PMDD)[2-3]，临床证候呈规律性分布，肝气逆证占PMS的58.9%，是其最主要的证候亚型，诊断及疗效评价以患者自评量表为主要工具[4]。目前对该病的发病机制已有深入研究但尚未揭示[5]。临床多选用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs治疗，可针对性地改善PMS患者经前部分症状[6]，疗效均是根据临床症状的改善程度进行评价，却未见从医生评价和患者自评角度对该病患者作出疗效评价报道，亦未见到从临床症状和微观结合角度对其进行疗效的评价研究[7-9]。因此，创新性地从医患角度制定标准用于PMS肝气逆证患者的疗效评价迫在眉睫。本研究拟采用DRSP、医生评价、患者自评与血清P、E2、PRL、5-HT、NE含量相结合方法，尝试建立反映PMS肝气逆证疗效功能性指标，为其疗效评价提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 患者 纳入456例PMS肝气逆证患者；病例随机分配至经前平组与安慰剂组，双盲给药3个月经周期。患者在年龄、月经周期、经前期及症状综合评分方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2 用药 选用经前平颗粒(规格4 g/每袋)，每日3次，每次1袋(扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，国药准字Z20000127)。

1.2 诊断和排除标准

1.2.1 PMS诊断标准 PMS诊断标准参照美国妇产科学协会(ACOG)1996年推荐的PMS国际诊断和患者症状严重程度评价量表DRSP，考察国内PMS患者的适用性并修订DRSP量表[10-11]。

1)患者自述月经前5 d期间具有下列症状之一，且已存在至少3个月经周期：情绪低落或抑郁消沉；愤怒发火情绪失控；易激惹；焦虑； 思维不清晰；乳房胀痛或触痛；腹胀；头痛；手足肿胀。2)患者工作、学习、日常社会活动和人际关系及其他方面的应对能力下降；3)月经开始后的4 d内症状逐渐减轻或消失，本次月经周期未再发作；4)上述症状在该月经周期后的2个月经周期内会重复出现；5)症状表现在无服药、酗酒及激素摄入等情况下。具备5项以上症状且经后自动消失者诊断为经前期综合征。

1.2.2 PMS肝气逆证诊断标准[12]主症：(1)经前烦躁易怒，甚则无原因发火且难以自控；(2)乳房胀痛；(3)小腹胀或痛。次症：(1)失眠多梦；(2)头痛；(3)胃脘胀痛或嗳气吞酸；(4)月经提前；(5)性欲减低或厌恶房事；(6)注意力不集中；(7)工作、理家能力下降；(8)疲乏；(9)食欲亢进；(10)饮食偏嗜；(11)腰痛；(12)与人争吵后易哭泣。具备主症(1)且具备其他2项主症中任一项或全部，具备次症中至少2项，结合舌象脉象可作出诊断。

1.2.3 排除标准 符合纳入标准但正接受其他介入治疗者；有明显兼夹与合并症者，以及乳腺增生与痛经为主症者，并发痛经经检查证实由盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肿瘤所致；年龄介于18岁以下或46岁以上，并处于妊娠或哺乳期的妇女；同时患有造血系统和心血管等严重原发性疾病、精神病患者；服用避孕药、维生素类及其他治疗经前期综合征药物者；过敏体质者。

1.3 临床症状评价方法

采用医生和患者分别填写《PMS肝气逆证症状严重程度医生评价表》《DRSP》《PMS肝气逆证症状严重程度患者自评表》相结合方法评价PMS肝气逆证患者临床症状，受试者连续填写3个月经周期。

1.4 标本采集方法

2次血液样本采集并对血清性激素与单胺类物质进行检测，时间为患者第3个月经周期排卵前1～2 d及排卵后7～8 d。

1.5 标本检测方法

性激素测定：血液标本3000 r/min，离心20 min，分离血清后每份血清设平行管2个进行测定。取两管均数为测定值，操作按说明书进行。使用I125 标记的血清E2、P放射免疫试剂盒(潍坊三维生物工程集团有限公司)和GMJ型全自动放射免疫r计数器(江苏省医疗电子研究所)。

单胺类物质测定方法：Agilent 1100高效液相色谱仪(二元泵，自动进样器，柱温箱，ECD检测器)，LGR16-W高速冷冻离心机(北京医用离心机厂)。

1.6 统计学方法

采用PEMS 3.1统计软件进行统计分析，经前平组与安慰剂组治疗前后比较采用K相关样本秩和检验，组间比较采用独立样本秩和检验，微观指标比较采用t检验和单因素方差分析。

2 结果

2.1 症状疗效评价

2.1.1 应用DRSP疗效评价结果 表1显示，治疗前2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；治疗后经前平组较安慰剂组疗效比较差异有统计学意义(P<0.01)，说明经前平组疗效明显优于安慰剂组，提示经前平颗粒有效改善PMS肝气逆证临床症状。

表1 DRSP经前期总分在经前平组与安慰剂组中治疗前、中、后同期比较结果

注：与治疗后安慰剂组比较：**P<0.01(由于该课题涉及7家中心，收集量表情况不一，例数均不相同)

2.1.2 应用“PMS肝气逆证症状严重程度医生评价表”评价结果 以经前期得分作为观察对象，与“医生评价表”中各条目及总分比较，结果显示治疗前、中、后差异有统计学意义(P<0.05)，表明“经前平颗粒”对PMS肝气逆证的各个症状均有显著疗效。该表应用于2组各症状及总分经前期分值治疗前显示，各条目及组间之间比较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，提示相关症状治疗前的严重程度基本一致，疗效具有可比性。而失眠多梦、烦躁易怒、小腹胀痛、乳房胀痛、注意力不集中以及总分在2组治疗中比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示该类症状得到明显缓解。相对于安慰剂组，药物对该类指标的疗效在2个月经周期较显著(P<0.01)，而2组头痛、胃脘胀痛、肢体浮肿、疲乏疗效比较差异无统计学意义。治疗后上述症状及总和2组比较差异有统计学意义(P<0.01)，说明经前平组的疗效明显优于安慰剂组。

2.1.3 “PMS肝气逆证症状严重程度者自评表”疗效评价结果 以经前期分值为观察对象，“患者自评表”中各条目及总分在治疗前、中、后比较差异有统计学意义(P<0.01)，提示应用“经前平颗粒”对PMS肝气逆证的各个症状均有明显疗效。该量表对于区分该病的严重等级、效用明显且反应度良好[13]。该表应用于2组各症状及总分经前期分值治疗前比较显示，治疗前各条目2组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示以上症状在治疗前的严重程度基本一致，具有可比性。而2组烦躁易怒、小腹胀痛、胃脘胀痛、疲乏、工作理家能力以及总分在治疗中比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示该类症状通过1个月经周期治疗得到明显缓解。治疗后上述症状及总分2组比较差异有统计学意义，说明该类症状在治疗中期和后期疗效明显优于安慰剂组。从其症状治疗前后均数变化趋势可看出，通过2组治疗基本上所有症状都得到缓解，而经前平组对整个病证的疗效要明显优于安慰剂组。

2.1.4 基于DRSP、“医生评价表”“患者自评表”建立的疗效评价标准 (1)依据DRSP建立PMS肝气逆证疗效评价标准：表2显示，依据DRSP量表对PMS肝气逆证患者每日症状评测结果，通过经前平颗粒治疗前、中、后比较，治疗后症状改善显著(P<0.01)，此结果为DRSP用于该病证疗效评价提供依据。治疗后经前期、卵泡期变化小于50分为无效；经前期总分50～100分提示有效；治疗后100～150分提示显效；82分以内提示痊愈。

表2 经前平组经前期DRSP总分秩和检验结果分)

注：与治疗前、治疗中比较：**P<0.01

(2)依据“医生评价表”建立疗效评价标准:以上结果用于疗效评价，经前期总分标准：治疗后小于4分提示无效；4～8分为有效；8～12分提示显效；9分以内提示痊愈。

表3 “医生评价表”各条目及总分的经前期分值均值治疗前、中、后比较分)

注：与治疗后安慰剂组比较：**P<0.01

表4 “医生评价表”各条目及总分的经前期分值均值治疗前、中、后比较[例(%)]

(3)标准制定依据：PMS肝气逆证病情治疗前为中等程度，治疗后基本治愈，根据数据变化离散度结合临床实际确定标准。

(4)依据“患者自评表”建立评价标准:以上结果用于经前期分值疗效评价标准：治疗后经前期总分均分变化小于5分提示无效；5～10分为有效；10～15分之间提示显效；治疗后经前期在5分以内提示痊愈。

表5 “患者自评表”总分的经前期分值5 d均分治疗前、中、后比较分)

注：与治疗后安慰剂组比较:*P<0.05

表6 “患者自评表”总分的经前期分值5 d均分治疗前、中、后比较[例(%)]

2.2 微观指标疗效评价结果

2.2.1 经前平组治疗前后，血清NE、PRL、 5-HT、E2、 P、E、指标比较 表7显示，与治疗前比较，E2在排卵期和黄体期均显著升高(P<0.01)，P黄体期显著升高(P<0.01)，说明经前平颗粒对上述指标有明显改善作用，提示这些指标可反映其治疗效果。

表7 经前平组治疗前后血清E2、P在月经周期不同时期变化比较分)

注:与治疗前比较：**P<0.01

表8显示,与治疗前比较，血清PRL、5-HT、NE治疗后均显著降低(P<0.01)，说明经前平颗粒对上述指标有调整作用，可作为疗效观测指标。

表8 经前平组治疗前后PRL、5-HT、NE变化比较

注：与治疗前比较：**P<0.01(微观指标疗效评价结果中，由于血清标本在运输过程中出现部分样本微观指标含量降解情况，检测中将其废弃，故而出现例数不对应情况)

2.2.2 安慰剂组治疗前、后血清NE、PRL、 5-HT、E2、 P、E、指标比较 与治疗前比较，患者的E2、P值在排卵期、黄体期安慰剂治疗后并未得到改善，患者血清中PRL、5-HT、 NE含量亦无变化，说明安慰剂未能调节上述指标。

3 讨论

本研究一方面从宏观角度建立PMS肝气逆证疗效评价指标。通过DRSP对PMS肝气逆证患者药物干预测量评价的应用，为国内PMS肝气逆证诊断和疗效评价提供了客观的测量工具[14]。同时，应用上述3个量表对经前平颗粒、安慰剂疗效评测发现，二者均有效但前者疗效优于后者，说明上表可用来进行疗效评价，并总结反映中医药临床疗效特点的功能性检测指标，亦可为该病证结合疗效评价标准研究方案提供依据。另一方面，从微观角度建立PMS肝气逆证疗效评价实验室参考指标。美国学者研究发现，雌激素水平降低与该综合征有关[15-16]。我们研究中已发现，PMS肝气逆证患者血清E2、P、PRL、5-HT、NE含量有明显改变[3]。本研究发现，患者在经前平颗粒治疗后E2、P排卵期和黄体期水平均有显著升高，PRL、5-HT、 NE均有显著降低，提示以上指标能灵敏地反映疗效，可作为PMS肝气逆证疗效评价参考指标。而上述指标对于安慰剂回应则不敏感，进一步说明经前平颗粒的调整作用以及对疗效反映的敏感性。我们前期研究已显示，PMS肝气逆证患者存在E2、P黄体期分泌峰阙如或低平，PRL、5-HT、NA含量升高[15,18]。本实验部分证实，上述指标可成为该病证疗效评价的参考指标。

目前，国内外缺乏相关亚型明确的诊断及疗效评价标准，而我团队国内PMS/PMDD辨证诊断和疗效评价大样本、多中心研究已有论述[17-18]。本研究在PMS流行病学调查基础上自行研制和引进量表，为该病证诊断和疗效评价提供客观量化工具。通过两表在经前平颗粒和安慰剂治疗前后疗效评价中的作用，已筛选出对该病证疗效反应灵敏的血清P、E2等指标进而确定疗效评价指标，为初步建立该病证疗效评价标准及中西医妇科临床诊疗提供参照，为建立PMS肝气逆证疗效评价的行业标准提供依据。

3.1 依据患者临床表现建立量化诊断和疗效评价标准

临床表现方面，应用DRSP、“医生评价表”“患者自评表”量表进行评价。

3.1.1 依据DRSP经前5 d总分建立PMS肝气逆证疗效评价标准阈值 治疗后经前期总分变化小于50分为无效；治疗前后经前期总分变化介于50～100分之间为有效；治疗前后分值变化在100～150分之间提示显效；治疗后分值在82分以内提示痊愈。

3.1.2 依据《医生评价表》经前期分值建立PMS肝气逆证疗效评价标准阈值 治疗后经前期总分变化小于4分提示无效；经前期总分变化介于4～8分之间为有效；经前期总分变化介于8～12分之间为显效；治疗后经前期分值在9分以内为痊愈。

3.1.3 依据“患者自评表”经前5 d均分建立PMS肝气逆证疗效评价标准阈值 治疗后经前期均分变化小于5分提示无效；治疗后经前期均分变化介于5～10分为有效；治疗后经前期均分变化介于10～15分之间提示显效；治疗后经前期均分在5分以内提示痊愈。

3.2 依据微观指标建立疗效评价标准阈值E2

排卵期(126.31±67.44)、黄体期(146.70±82.44)；P：排卵期(4.46±4.17)、黄体期(6.91±3.66)；PRL(20.24±4.39)；5-HT(32.57±32.13)；NE(126.30±99.06)。如果上述检测指标数据在以上范围内，则符合PMS肝气逆证微观指标诊断。

虽然PMS肝气逆证疗效评价各自从宏观和微观不同角度说明问题，但由于该病证发病机制尚未明确，因此疗效评价以临床表现为主要依据，即3个量表的测量结果、微观指标仅作为参考依据，根据该结论将为建立PMS肝气逆证疗效评价标准提供依据。

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