慢性肾小球肾炎的中医病机与微观辨证研究探讨＊

刘 瑶，李 伟

（1.山东中医药大学第一临床医学院 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院 济南 250014）

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）具有患病率高、知晓率低、合并症多、预后差等特点，已成为继心脑血管疾病、糖尿病和恶性肿瘤之后各国公认的威胁人类健康的世界性难题[1,2]。近年来，CKD 患病率逐年升高，我国横断面流行病学研究显示，成年人群CKD 的总患病率为10.8%，而知晓率仅为12.5%[3]。作为最为常见的一种慢性进展性肾脏疾病，慢性肾小球肾炎（简称慢性肾炎），起病隐匿，病理类型复杂多样，病情缠绵难愈，临床以血尿、蛋白尿、水肿、高血压等为主要表现，并伴不同程度的肾功能不全，最新研究显示，我国40 岁以上人群慢性肾炎的发病率接近10%，并呈不断增长趋势[4]。现代医学对其发病机制的研究虽渐趋深入，但仍无行之有效的措施延缓其进展至终末期肾脏病（End-stage renal disease，ESRD）的时间。血液净化、肾移植术等肾脏替代治疗虽可延长ESRD患者的生命，但高昂的医疗费用及生活质量的下降给患者带来巨大的经济及精神负担。因此，控制蛋白尿，保护残余肾功能，延缓肾纤维化进展，对患者具有至关重要的意义。

中医以整体观念和辨证论治为特色，强调辨病与辨证相结合，突显个体化治疗方式。中医药在慢性肾炎治疗方面具有独特优势，可缓解慢性肾炎患者临床症状，保护残余肾功能，且中医药价格低廉、毒副作用少，在西医治疗的基础上，将中医药理念恰当运用至慢性肾炎患者的防治过程中，已然成为当前该病治疗的大趋势。然而，中医治疗疾病的关键在于捕捉病机，《素问·至真要大论》强调“谨候气宜，无失病机”、“谨守病机，各司其属”。病机理论是中医基础理论体系的关键组成部分，只有准确把握各种疾病的根本病机，才能确立正确的治则治法以指导疾病的治疗。迄今为止，仍有大量临床医师对慢性肾炎的病机认识趋于局部化、片段化，对蛋白尿、血尿、血肌酐、肾脏病理等指标缺乏中医角度整体性、全面性的认识。因此，明辨病机是对慢性肾炎进行辨证施治的前提和基础。李伟教授在多年临床实践基础上，提出“肾虚湿热血瘀”是慢性肾炎的基本病机，主张辨病与辨证相结合，宏观与微观相结合，治疗以“补肾化瘀淸泄”立法[5,6]，中西医结合多途径、全程干预，以延缓慢性肾炎的进展。

慢性肾炎为现代医学的诊断病名，中医经典文献并无此名的记载，但根据其主要临床表现、发展、转归及预后特点，可将其归属于“慢肾风”、“水肿”、“虚劳”、“尿浊”、“尿血”、“腰痛”等病症范畴。其病位主要在脾肾，但与五脏相关，病机总属本虚标实，“本虚”为首要因素，以肾虚为主，贯穿疾病始终；湿热、瘀血等邪实亦出现于慢性肾炎的不同病理阶段，肾虚、湿热、血瘀三者相合，共同构成慢性肾炎的基本病机。临床上应根据慢性肾炎的不同时期和病邪的不同类型辨证施治。

1 肾虚是慢性肾炎发生的基础和关键

慢性肾炎之脏腑虚损，多见肺、脾、肾等脏俱损，以肾虚为关键。《景岳全书》云：“虚邪之至，害归少阴，五脏所伤，穷必及肾”，久病及肾，肾病多虚，肾虚是慢性肾炎发生的内在基础[7]。肾为先天之本，元气之根。《素问·六节藏象论》云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也”。肾藏先天之精，与现代医学中肾脏分泌前列腺素A2、利钠肽等血管活性物质及促红细胞生成素、1-羟化酶等激素类物质的功能相吻合[8]，亦与衰老相关基因Klotho的生物学效应紧密相关[9]。肾精封藏为用，宜固不宜泄，是人体生命活动的物质基础和原动力。肾精化肾气，肾气分阴阳，肾阴、肾阳是五脏阴阳之本。肾精气充沛，阴阳平衡，蒸腾气化功能正常，各脏腑功能协调，水液得以正常输化、排泄。精微藏泄互用，即不引发水肿、蛋白尿等症，正如《素问遗篇·刺法论》言：论正气存内，邪不可干”。慢性肾炎患者病情常缠绵不愈，出现“久病必虚”的病机转化。肾虚精亏，脏腑失濡，气血津液输化失常，湿热、瘀浊等病理产物内生，久积不去，进而伤阴耗气，虚而致实，因实而虚，本虚标实，虚实夹杂。肾精亏虚，则腰膝酸软、神疲乏力、眩晕耳鸣；久虚及脾，脾肾阳虚，气化失司，则畏寒肢肿、小便清长、夜尿频多；肾关闭阻，开阖不利，浊毒滞留，精微失摄，引发氮质血症、蛋白尿、低蛋白血症；肾阴耗损，肝阴失养，阴不制阳，虚火伤络，血溢脉外，发为尿血之证。纵观诸国医大家对慢性肾炎病机的认识，“本虚标实”的观点趋于一致。国医大师张大宁认为慢性肾炎是肾本脏疾病，肾虚是其发病关键[10]；黄春林主张慢性肾炎蛋白精微随尿漏出所致的“尿浊”与脾肾亏虚直接相关[11]；叶景华教授强调脏腑辨证与三焦辨治相结合，脏腑气血失调尤其是脾肾正气亏虚是慢性肾炎重要的内在机制[12]；孙伟教授主张慢性肾炎的发生由内外因两方面决定，内因肾虚是主因，为发病之本[13]。基于流行病学调查研究发现，慢性肾炎早期多以阴虚、气虚为主，中期多见气阴两虚，晚期病情危重，多为阴阳两虚之证[14,15]，提示临床治疗应注重益肾养阴，扶正固本，从而增强机体免疫功能，避免触发因素，减少西药毒副作用[16]。

近年研究证实，肾虚证型与血尿指标、免疫指标、肾脏病理等微观量化指标存在一定的相关性。蔡振华[17]等对129 例慢性肾炎虚证患者的临床研究发现，气阴两虚证患者血白蛋白含量最高，而脾肾阳虚证患者含量最低；24 h 尿蛋白在各虚证中的含量与血白蛋白量呈负相关。此外，气阴两虚证患者尿红细胞明显增多，与中医气虚失摄，血不循经，经尿而出的观点相吻合。亦有研究表明，随着脾肾气虚、气阴两虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚等本虚证候的渐趋加重，血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（Serum creatinine，Scr）水平呈逐级递增之势[18]。免疫指标方面，慢性肾炎肝肾阴虚证、脾肾阳虚证患者，血清免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、IgG、分化簇3（Cluster of differentiation 3，CD3+）水平及CD4+/CD8+比值均较正常者有所下降，且阳虚证降低更为显著，提示慢性肾炎阴阳失衡患者可能存在一定程度的免疫功能缺陷[19-20]；作为红细胞免疫功能的观察指标，慢性肾炎患者外周血红细胞膜C3b受体花环率（Erythrocyte membrane C3breceptor rosette rate，E-C3bR）水平低于正常者，而在各虚证证型中，脾肾阳虚证患者E-C3bR水平最低[21]，肾虚所导致的机体免疫功能紊乱是引发慢性肾炎的关键。肾脏病理方面，基于慢性肾炎病程长及糖皮质激素、免疫抑制剂等西药应用时间久的特点，各虚证证型中，阴虚证多见于系膜增生性肾小球肾炎、增生硬化性肾小球肾炎；气阴两虚证则多见于系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、毛细血管内皮增生性肾炎及局灶节段性肾小球硬化症[22]。慢性肾炎病程迁延及病变进展过程中出现的肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化及残余肾单位的减少均是肾精亏虚的病理表现[23]。此外，基于衰老基因Klotho在肾内的生物学效应，有研究表明，Klotho基因敲除或突变鼠可作为肾虚精亏的标准动物模型[24]，意味着通过上调Klotho蛋白的体内表达水平，可在一定程度上达到补肾填精的效果，从而为肾虚疾病的治疗指明新的方向。

2 湿热是慢性肾炎迁延不愈和持续发展过程中的基本环节

吴崐在《医方考》中云：“下焦之病，责之湿热。”湿为阴邪，重浊黏滞，易袭阴位，而肾居下焦，与肾同气相求。湿固于肾，肾气失调，湿不易化，与热杂合，化生湿热。湿热之邪胶固蕴结于肾，难以消散，成为慢性肾炎缠绵难愈、反复迁延的重要原因[25]。湿热之邪，既可外受，又可内生，内外合邪，湿从热化，形成湿热。此外，长期服用糖皮质激素等阳热药物所造成的药源性损害，常使机体阴阳失衡，阴虚阳亢，水火不济，湿从阳化热；大剂量应用免疫抑制剂所引发的各种细菌感染，以及脾肾阳虚患者过服温补类药物，均可能引发湿热症候的出现[26]。正如清代医家薛雪所言：言太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热。”肺、脾、肾功能失调，水湿停聚，与热毒相兼为患，弥漫三焦，壅阻气机，肾络受损，血运失常。因此，湿热作为慢性肾炎的致病因素及病理产物，并非孤立存在，而是与水湿、瘀血相互影响，互为因果，并贯穿于疾病始终。

慢性肾炎早期，湿热侵袭的部位除肾之外，还有上呼吸道、口腔、皮肤、肠道、尿路等部位，常出现发热、咽喉肿痛、面浮肢肿、身重困倦、皮肤疮疡疖肿、汗出黏腻、尿色黄浊或多泡沫、肉眼或镜下血尿、蛋白尿、大便黏滞不爽等症状。慢性肾炎中期，湿热之邪多乘虚侵袭，加重上述症状，或诱发病情复燃。慢性肾炎晚期，脾肾衰败，除原有脏器虚衰的临床症状外，常伴随脘腹胀满、纳呆、恶心呕吐、全身浮肿、皮肤瘙痒、口有尿味等表现。药源性损伤所致的湿热证患者，还常见满月脸、水牛背、面部油腻、痤疮、肥胖、口干等库欣综合征表现[27]。湿热壅滞中焦，脾气不升，或蕴于下焦，肾精不藏，精微失摄，发为蛋白尿；湿热困脾，脾虚失摄，或湿热伤络，迫血妄行，而生血尿；水湿泛溢肌肤，则见水肿。湿热重浊黏滞、炎热燔灼的双重致病特点，使其成为慢性肾炎病变进展过程中的基本环节。

慢性肾炎患者在肾脏炎症活动加剧时更多地表现为湿热证。一些实验室指标可作为微观辨证指标对湿热证的判定有一定的提示作用。研究发现，IgA 肾病湿热证患者肉眼血尿、蛋白尿、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosaminidase，NAG）、尿唾液酸（Sialic acid，SA）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清可溶性细胞黏附因子-1（Soluble inter-cellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等检查指标均较非湿热证患者有所升高[28-31]。另有研究指出，原发性系膜增生性肾炎（Mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN）湿热证患者血胆固醇（Cholesterol，CHO）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、血纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）均高于非湿热证患者，而IgA、IgM、IgG 及补体C3 则显著低于非湿热证患者[32]，与湿热生瘀伤正的中医理论基本吻合。湿热不仅与慢性肾炎的病情活动和免疫炎症反应直接相关，也是诱发和加重肾功能损害的关键因素。此外，湿热更易导致感染，与血尿、蛋白尿的加重及炎症指标的升高呈正相关。MsPGN、IgA 肾病等慢性肾炎湿热证患者在病理上多表现为肾小球固有细胞增多，系膜基质增生，间质炎性细胞浸润，小管上皮细胞变性[33-34]，肾系膜区不规则电子致密物沉积，循环免疫复合物（Circulating immunocomplex，CIC）及红细胞免疫复合物花环率升高，从而活化核因子-kB（Nuclear factor-kB，NF-kB）信号通路，上调RelA（P65）表达，增加肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、IL-1、单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）的释放，促进系膜细胞增生[35-39]，进一步加重肾小球硬化及肾间质纤维化，提示“湿热”是导致肾小球病理及免疫相关指标变化的关键因素[40]，并为临床慢性肾炎湿热证的确定提供组织形态学指标和病理辨证依据。总之，湿热不除，蛋白难消，祛邪可匡正，积极做好清热利湿，对于控制病情进展，保护肾功能具有重要的价值和意义。

3 血瘀是慢性肾炎发病及病机演变的关键环节

肾虚作为慢性肾炎的病机关键是形成血瘀的重要因素之一。肾虚分气虚、阴虚、阳虚、血虚四类。《读医随笔·承制生化论》曰：“气虚不足以推血，则血必有瘀。[41]”元气既虚，必不能达于血管；血管无气，必停流而瘀。肾阴虚则火旺，火灼津液，血行瘀滞；肾阳虚，血脉失于温养，寒凝瘀阻，正如《素问·调经论》中言：“寒独留，则血凝泣，凝则脉不通。[42]”精血同源互生，肾精亏虚，无以化血，血脉失濡，涩滞而瘀。因此，肾虚乃血瘀之本。此外，痰浊、水湿、湿热等邪实亦可引发血瘀之证。《医贯》云：“痰也，血也，水也，一物也。[43]”痰瘀同源而同治。《素问·调经论篇》曰：“孙络水溢则有留血。[42]”血水相通，水湿停聚，阻滞气机，气滞而瘀。湿热黏滞缠绵，易与瘀血胶结，如丹溪云：“湿热熏蒸而为瘀。”血寒、血热亦可致瘀，《医林改错》有云：“血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块[44]”。慢性肾炎治疗中普遍应用的糖皮质激素、免疫抑制剂等均属温燥之品，易灼血而成瘀。上述诸多因素相合，使血瘀贯穿于慢性肾炎的全过程，成为诱发并加重慢性肾炎的主要病理因素。

瘀象在慢性肾炎早期阶段的表现多集中于腰痛症状及舌质紫暗、瘀斑瘀点、舌下络脉紫黑迂曲等舌象改变上；慢性肾炎中晚期，瘀象更多地表现于微观结构、功能的改变和累及他脏所引发的功能失常上，前者可表现为肾小球硬化、间质纤维化等特征性的病理变化以及脂质代谢、凝血功能的异常，后者则表现为胸痹心痛、瘀阻胃痛、络瘀胁痛等多器官损伤。血聚成瘀，闭阻肾络，气血流泄不通，发为腰痛；肾络失固，精微下泄，随尿而出，形成蛋白尿；血不循经，溢出脉外，随尿而下，则发血尿；水液代谢失常，泛溢肌肤，而生水肿，诸因素交互作用，致使本病缠绵迁延，预后欠佳。

慢性肾炎血瘀证与肾脏病理指标亦有一定的相关性。研究证实，IgA肾病血瘀证与Hass Ⅳ级、毛细血管襻坏死、球囊粘连、毛细血管内微血栓形成、基底膜缺血性皱缩或缺血性球性硬化、纤维新月体形成、小动脉管壁玻璃样变、多灶状间质纤维化及肾小管萎缩、高密度的大块状电子致密物在系膜区沉积等微观病理改变密切相关，在一定程度上反映IgA 肾病的病理损害程度、活动性与慢性病变及预后[45,46]。此外，一些血、尿等实验室指标与慢性肾炎血瘀证之间的相关性亦受到诸多医家的重视。膜性肾病（Membranous nephropathy，MN）患者普遍存在血脂、脂蛋白及载脂蛋白的异常改变，较其他肾小球疾病患者更容易并发血栓栓塞性疾病，为临床中医辨证论治血瘀证提供参考[47]。此外，慢性肾炎血瘀证患者血FIB、SCr、血栓素A2（Thromboxane A2，TXA2）、纤溶酶原激活物抑制剂（Plasminogenactivator inhibitor-1，PAI）、血小板（Platelet，PLT）以及尿红细胞、尿蛋白等指标明显高于非血瘀证患者，而活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）、组织型纤溶酶原激活剂（Tissue-type plasminogenactivator，tPA）则显著低于非血瘀患者[48-50]，反映出慢性肾炎血瘀证患者血液的高凝状态，且上述指标的异常可作为慢性肾炎血瘀证产生的现代医学基础之一。血瘀证的主要微观表现除血流动力学紊乱及微循环障碍外，亦包括感染、免疫炎症等病理变化。TNFα、转化生长因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）、血小板源性生长因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、上皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）、纤维母细胞生长因子（Fibroblast growth factor，FGF）、PAI-1、IL-6、血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、CRP等多种炎症因素含量的变化亦在一定程度上反映慢性肾炎血瘀证的存在与否[51-54]。因此，临床诊疗应重视活血化瘀，对于离经之血所致的血尿，理应寓止血于活血之中。

慢性肾炎肾虚、血瘀、湿热互为因果，相干为病。陈香美[55]等对1 016例IgA肾病患者中医证候进行多中心调查研究发现，肾气虚、阴虚是IgA肾病的主要证候表现，兼证多表现为湿热（31.6%）[56]和血瘀（28.9%）[57]。肾主水，司机体水液代谢，肾脏虚损，连及他脏，三焦气化不利，机体水液输化障碍，水湿内停，郁久化热，湿热内生；湿性黏腻重浊，易阻滞气机，久病气血推行不利，血络之中必有瘀凝；血滞为瘀，瘀血不去，新血不生，肾失濡养，虚损渐趋加重。肾虚是慢性肾炎发生的内因，是疾病发生发展的基础条件。湿热与瘀血既是慢性肾炎的致病因素又是其病理产物，是慢性肾炎发病及病机演变的关键环节，影响着疾病的进展与转归。慢性肾炎虽然病机复杂，但总属本虚标实之证，肾虚为本，湿热、血瘀为标，三大病机相互影响，贯穿于慢性肾炎的整个病理进程中。近年来，随着中医学对慢性肾炎病机认识的渐趋深入，利用分子生物学、细胞生物学、微循环学等现代研究方法探讨慢性肾炎的诊治日益成为热点，且拥有广泛的研究前景。作为医学工作者，在慢性肾炎诊治过程中，当厘清病机之间的主次关系，上溯其源，中究其情，下察其变，同时，谨守辨病与辨证相结合、宏观与微观相结合的诊疗模式，积极推进临床证候的微观量化研究，将中医宏观辨证与肾脏病理的客观指标密切结合，充分展现中医证型反映病情轻重与疾病本质的优势，为临床诊治提供重要的线索。