拉莫三嗪对SSRI类药物治疗阻抗的强迫症患者疗效观察

许蔚倩，汤义平，齐钢桥，陈倩倩，许瑞智，曹敏敏

(台州市第二人民医院，浙江 天台 317200)

强迫症是一种常见的心理障碍，其终生患病率在1%～3%之间，治疗率却很低，大约只1/3患者接受药物治疗，不到10%患者接受心理治疗[1]。接受治疗的患者，其一线的药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)有效率仅有40%～60%[1]。目前研究证明谷氨酸类药物对强迫症治疗有增效作用，常用利鲁唑、氯胺酮、美金刚、拉莫三嗪药物等治疗强迫症[2]。作者联用拉莫三嗪对SSRI类药治疗阻抗的强迫症患者进行了临床验证，探讨其疗效和安全性，旨在为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究经过医院伦理委员会批准。对象为2015年6月至2017年12月台州市第二人民医院门诊患者。入组标准：(1)符合《精神和行为障碍分类(ICD-10)》强迫症诊断标准[3]；(2)SSRI类药治疗阻抗患者按以下标准[4]：至少2种SSRI类药足量(帕罗西汀60mg/d、氟西汀60mg/d、氟伏沙明200mg/d、舍曲林200mg/d、艾司西酞普兰20 mg/d)，足疗程(至少12周)应用，未达到有效的标准；(3)耶鲁-布朗强迫症状量表(Yale -Brown obsessive compulsive scale Y-BOCS)[5]评分≥16分；(4)年龄18～60岁之间；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)严重消极念头，及有自伤、自杀行为者；(2)合并其它严重躯体疾患者；(3)同时伴有其它精神疾患者；(4)排除怀孕及母乳喂养者；(5)排除过敏体质者。共入组60例，男27例，女33例；年龄18～56岁，平均(31.2±7.6) 岁；病程1～9 年，平均(4.6±3.7) 年。

1.2 方法

对符合入组标准的患者按照就诊先后顺序编号，以随机数字表法分为实验组与对照组各30例。实验组采用原有SSRI类药+拉莫三嗪治疗12周，拉莫三嗪剂量从25mg开始起始，每周增加25mg至100mg/d固定剂量；对照组采用原有SSRI类药+安慰剂治疗12周。治疗前及第12周检查患者的心电图、血常规、生化功能，在治疗过程中患者如有病情严重恶化或出现明显的消极念头和/或消极行为即自动脱落转入常规治疗。

1.3 评价指标

1.3.1 疗效判断 Y-BOCS是专门用于评定强迫障碍患者症状的类型和严重程度的半定量式检查量表。量表共10项，分为强迫思维和强迫动作2个分量表各5项。每项(一个条目)按程度或频度/时间分为0～4分。条目1～5评分之和(不包括1b)为强迫思维分量表得分，条目6～10的评分之和(不包括6b)为强迫行为分量表得分。总分为量表第1～10个条目所有评分数之和。总分越高表示症状越严重。由患者根据自己之前1周的状态进行自评。对2组治疗前后Y-BOCS量表总分及分量表分减分情况进行比较，以判断疗效。

1.3.2 不良事件 应用不良事件量表((treatment emergent symptom scale,TESS)[5]评定治疗过程中出现的不良反应。TESS量表为1973年由美国精神卫生研究所编制，对患者在治疗过程中出现的不良事件在严重度、治疗措施、症状与药物之间关系3方面进行评定。不良事件分35个项目，按0～4级评定。由中级以上职称的精神科医师进行评定，评定者在评定前对患者分组情况不知情。

1.4 统计学处理

使用SPSS13.0进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较

实验组男12例，女18例；年龄19～55岁，平均(30.8±6.9)岁；病程1～9年，平均(4.5±3.8)年，SSRI类药物均足量治疗，其中帕罗西汀10例，氟伏沙明8例，氟西汀7例，舍曲林5例，实验过程中脱落4例(2例因皮疹，1例无依从性，1例因头痛)，完成26例，脱落率13.33%。对照组男15例，女15例；年龄18～56岁，平均(32.3±6.6)岁，病程1.2～8年，平均(4.9±4.2)年，SSRI类药亦足量治疗，其中帕罗西汀9例，氟伏沙明7例，氟西汀7例，舍曲林4例，艾司西酞普兰3例，实验过程中脱落3例(2例因无效，1例无依从性)，完成27例，脱落率10%。2组最终完成研究的患者在性别(χ2=0.273，P=0.602)、发病年龄(t=0.861，P=0.393)、病程(t=0.387，P=0.700)上差异无统计学意义。

2.2 2组治疗前后Y-BOCS减分情况比较

治疗前，对2组Y-BOCS评分进行分析，实验组强迫思维(8.79±3.65)、强迫行为(10.26±4.26)、总分(19.05±7.65)。对照组强迫思维(8.64±3.71)、强迫行为(9.93±4.18)、总分(18.57±7.82)。2组在强迫思维、强迫行为及总分评定上，经t检验，差异亦无统计学意义(P分别为0.875、0.763、0.810)。

至研究结束，实验组脱落4例(2例因皮疹，1例无依从性，1例因头痛)；对照组脱落3例(2例因无效，1例无依从性)。对Y-BOCS评分进行分析，实验组强迫思维、强迫行为和Y-BOCS总分平均减分分别为4.06、3.82和7.88；对照组在强迫思维、强迫行为和Y-BOCS总分平均减分分别为2.05、2.18 和 4.23。2组之间进行比较，差异有极显著性意义(P值分别为<0.001、0.001、<0.001)。实验组较入组时减分率为41.36%，对照组减分率为22.78%。

表1 2组患者治疗前后Y-BOCS量表减分比较

2.3 安全性分析比较

入组前2组患者血常规、生化全套、心电图等检查皆无明显异常，治疗第12周复查上述项目也皆在正常范围内。实验组患者中主要不良反应：皮疹2例，头痛2例，恶心3例，口干2例，头晕1例，共10例患者有不良反应，发生率为33.33%。对照组出现恶心2例，口干2例，食欲减退2例、困倦1例，共7例患者有不良反应，发生率为23.33%，2组不良反应严重程度均未影响至患者日常生活、工作。实验组反应率稍高，但尚未达统计学意义(χ2=0.739，P=0.390)，也可能与病例偏少有关。

3 讨论

众所周知，强迫症是一种治疗较为棘手的精神障碍，抑郁和焦虑的治疗应答定义均为症状严重度下降≥50%，而强迫症为下降≥35%，尽管如此，仍有60%的患者连这一相对宽松的标准都达不到[4]。目前强迫症的治疗首选SSRI类药物，2种SSRI类药足量、足疗程应用后仍无效的患者会建议增效治疗[6]。我们对此类患者联用拉莫三嗪固定剂量(100mg/d)增效治疗12周，Y-BOCS量表总分平均有了7.88分的改善，较入组时减分率达到41.36%，对照组仅为22.78%，两者之间差异明显。虽然研究中出现一定的副反应率，除发生2例皮疹及时停药外，其余副作用总体较轻，且能适应。国内尚未检索到类似研究，国外Bruno A等增效治疗阻抗的强迫症患者16周，拉莫三嗪可使Y-BOCS量表总分平均改善8.0分，而安慰剂组Y-BOCS总分反而增加了0.3分[7]。也有其他类似研究证明拉莫三嗪对强迫症增效治疗的疗效[8-10]。

拉莫三嗪主要通过钠通道阻滞对神经元膜稳定作用和阻滞N/P/Q 型钙通道减少谷氨酸神经递质释放而发挥作用[11]。近年来强迫症主要的病理机制认为存在皮质-丘脑-纹状体-皮质环路谷氨酸神经传递异常[6]。特别是纹状体-外侧苍白球-丘脑底核-黑质、内侧苍白球的间接通路上，由丘脑底核发出至黑质、内侧苍白球的神经为谷氨酸能神经，其功能紊乱会使思维、动作的负反馈调节受到破坏[12]，从而产生强迫思维、强迫行为。而拉莫三嗪通过稳定神经元膜的作用和减少了神经元谷氨酸异常释放的作用从而达到缓解强迫症状的疗效。

根据我们的初步研究，拉莫三嗪对SSRI治疗阻抗的强迫症患者可以作为增效治疗尝试应用，治疗安全有效，但治疗加药过程缓慢，治疗周期相对偏长。另外，我们的研究样本量偏少，疗效仅与安慰剂进行对照，要进一步明确其临床作用，尚需扩大样本，增加对照因素的后续研究加以深入论证。