逍遥散加减对照阿立哌唑治疗抗精神病药所致高泌乳素血症的临床分析

许学明，郑高健，庞军委，郎泽高，杨龙腾

(台州市第二人民医院，浙江 天台 317200)

高泌乳素血症(Hyperprolactinemia,HPRL)是抗精神病药治疗过程中出现的一种常见而严重的不良反应。主要表现闭经、溢乳、男性乳腺发育、性功能障碍、骨质疏松等，增加心血管疾病的发生风险和子宫内膜癌及乳腺肿瘤的发生率[1]，严重影响患者的生活质量。目前国内外应用小剂量阿立哌唑治疗抗精神病药所致的HPRL已取得一定的疗效[2-4]。但中药治疗该症目前尚未获充分肯定。中医认为高泌乳素血症的发病机理是肝郁及肾、肝肾精血亏虚，气血逆乱，血不循常道下注血海为月经，而随肝气上逆乳房为乳汁，即出现闭经溢乳[5]。本研究从肝胆论治，以逍遥散加减治疗本病，并设立对照组(阿立哌唑组)进行临床对比分析，报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象

收集2015年4月至2017年4月到我院就诊的156例高泌乳素血症的精神分裂症住院患者，2015年4月至2016年3月入组76例患者加用阿立哌唑设为对照组，2016年4月至2017年4月入组80例患者加用逍遥散加减设为研究组，最终资料完整、完成研究149例(研究组76例，对照组73例)患者纳入分析。2组在性别、年龄、文化程度、病程和住院次数比较差异无统计学意义(P> 0.05)。见表1。

表1 2组患者临床基线资料比较

入组标准：(1)由至少1名主治医师职称以上精神科医师进行临床评估，符合ICD-10精神分裂症诊断标准[6]；(2)年龄18～60岁；(3)血浆泌乳素水平男性≥15.20μg/L、女性≥23.30μg/L，有至少一项高泌乳素血症相关临床症状：包括月经稀少、闭经、溢乳、性欲下降、性冷淡、男子乳腺发育；(4)育龄妇女妊娠试验阴性；(5)对本研究知情同意。排除标准：(1)垂体腺瘤、多囊卵巢综合征患者或合并其它严重躯体疾病；(2)合并使用其它内分泌药物患者；(3)存在酒精、药物滥用史者。

1.2 方法

2组维持原抗精神病药治疗不变，2组间使用泌乳素增高药(利培酮、氨磺必利等)与泌乳素抑制药(奥氮平、喹硫平、齐拉西酮等)[7]情况无差异(研究组：对照组为28/48:24/49，χ2=0.258，P=0.612)。研究组加用逍遥散加减，由中医师进行辨证论治，方药为生白芍、炒麦芽各30g，当归、枳壳、白术各15g，桃仁、丹皮、川芎、柴胡各12g，香附、青皮、栀子、炙甘草各9g，体型肥胖者，加用苍术、茯苓、半夏等燥湿化痰，久病体虚者，加用黄芪、党参等以补气行血，水煎服，早晚一剂。对照组加用阿立哌唑(5mg/d)口服治疗。所有患者在治疗前和治疗4、8周后采用免疫化学发光法测定血清泌乳素浓度，采用阳性和阴性症状评定量表(PANSS)[8]评定患者的精神症状变化，采用副反应量表(TESS)评定患者治疗过程中的副反应[9]。

1.3 疗效评定标准[10]

(1)痊愈：血清 PRL降至男性<15.20μg/L，女性< 23.30μg/L以下，症状、体征基本消失；(2)显效：血清PRL下降达原值1/2以下，症状、体征改善显著；(3)有效：血清 PRL下降未达原值1/2，症状、体征有所改善；(4)无效：血清 PRL、症状和体征无明显变化。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组治疗前后泌乳素水平变化情况

见表2。经重复测量方差分析，球对称检验分析满足球对称假设(P>0.05)，F组间=0.384，P=0.643，F时间=118.122，P<0.001，F组别×时间=312.107，P<0.001，说明时间与组间存在交互作用，2组间比较无统计学意义，进一步做两两配对比较，与治疗前相比，研究组在治疗后4周(P<0.001)、8周(P<0.001)后血清泌乳素水平显著下降；对照组治疗后4周(P<0.001)和8周(P<0.001)血清泌乳素水平与治疗前比较也显著下降。

表2 2组泌乳素水平(ug/L)变化情况比较

2.2 2组治疗前后PANSS评分比较

见表3。经重复测量方差分析，球对称检验分析满足球对称假设(P>0.05)，F组别=0.412，P=0.587，F时间=0.250，P=0.786，F组别×时间=0.648，P=0.496，说明组别、时间及时间与组别的交互作用无统计学意义(P>0.05)，2组之间和治疗后PANSS得分差异无统计学意义。

表3 2组治疗前后PANSS评分比较(X±S，分)

2.3 2组之间治疗后疗效比较

2组治疗后临床疗效分布频率见表4。经秩和检验，2组之间疗效无差异(Z=-0.762，P=0.451)。

表4 2组治疗后疗效比较[n(%)]

2.4 治疗组与对照组安全性分析

2组各种不良反应发生频率见表5。从表5可见，2组副反应均较轻微，无因副反应脱落者，总副反应发生率无差异(χ2=6.076，P=0.298)。

表5 2组副反应情况

3 讨论

中医认为高泌乳素血症的发病机理是肝郁及肾、肝肾精血亏虚致气血逆乱，长期服用抗精神病药物，首先损伤脾胃，致化源不足、冲任失养而出现闭经，其性多虚。药物毒邪影响肝藏血的功能，致气机运行不畅，气滞血瘀；或因脾失运化，痰浊内生，阻滞冲任，或湿从热化，侵扰肝经，疏泄失常，影响肾之藏泻等均可出现溢乳、闭经[11]。方中(逍遥散加减)当归能够养血活血，白芍可发挥养血敛阴的效果，许筱梅[12]用白芍治疗高泌乳素血症取得较好疗效。认为其主要有效成分白芍总苷对下丘脑—垂体—肾上腺轴的内分泌功能有明显影响[12]。动物实验证明：白芍提取物介由多巴胺D2受体可有效治疗高泌乳素血症[13]。白术和茯苓、甘草能健脾益气，丹参、牛膝及泽兰可发挥生地活血调经的效果，添加香附可疏肝理气，灸甘草能调和诸药，柴胡属于肝经引经药，能够实现调达肝气和疏肝解郁的功效[14]。生麦芽回乳可消胀，动物实验证明：麦芽提取物能有效治疗高泌乳素血症及抑制乳腺组织增生，作用机制是其能有效降低高泌乳素血症大鼠脑垂体PRL的表达[15]。上述药物联合使用，可实现疏肝解郁降逆回乳和调和诸药补冲任等作用，从而有效降低泌乳素水平，改善月经不调、泌乳、性功能障碍等相关症状。

目前，国内外已有较多研究证实小剂量阿立哌唑能有效治疗抗精神病药引起的高泌乳素血症[2-4]，与本研究对照组结果一致。本研究证明逍遥散加减能有效降低泌乳素水平，改善高泌乳素相关症状，总有效率为73.68%，与阿立哌唑(73.97%)相当，在4周末就已显示疗效，能提高患者用药依从性，且疗效明显，副作用轻微，值得临床推广应用。2组在治疗前后PANSS总分有所下降，但经统计学检验无差异，证明两者对于原药物治疗效果无明显影响。

本研究治疗时间不长，且没有考察治疗停止后高泌乳素的复发情况，对于逍遥散加减的远期疗效尚需延长观察时间，进一步深入研究。