《养心氏片治疗冠心病临床应用专家共识》解读

摘要  傳统中成药的临床使用历史悠久，应用广泛，具有性质稳定、疗效确切、不良反应小、服用及携带方便等特点。但是源于历史的原因，中成药临床应用面临较多现实问题。认真梳理传统中成药的临床前研究、系统评价上市后研究的相关文献、分析药物不良反应的相关信息，同时结合现代医学研究的最新进展与相关领域专家的临床经验，制定临床应用专家共识，成为指导临床医生更加精准、更加安全、更加广泛地应用传统中成药的重要途径。养心氏片由上海医药集团青岛国风药业股份有限公司研制生产，是具有独立知识产权的中成药制剂（国药准字Z37021102），收录于《中华人民共和国药典》（2015年版）。由世界中医药学会联合会心血管病专业委员会、介入心脏病专业委员会、心脏康复专业委员会，以及中华中医药学会心血管病分会、中国中西医结合学会心血管病专业委员会、中国中医药研究促进会心血管专业委员会共同发起，组织国内中医、西医及中西医结合心血管病专家，历时近2年，对养心氏片组方基础、药理作用、临床研究、安全性数据，进行系统回顾与总结，讨论并起草了《养心氏片治疗冠心病临床应用专家共识》。作者对共识的核心内容做进一步解读。

关键词  养心氏片;冠心病;专家共识;中成药;临床应用

Interpretation of Consensus of Experts on Clinical Application of Yangxinshi Tablets in Treatment of Coronary Heart Disease

LIU Hongxu

（Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China）

Abstract  Traditional Chinese patent medicine has a long history of clinical use.It is widely used，with characteristics of stable nature，accurate efficacy，small side effects，easy to take and carry，etc.However，due to historical reasons，there are many practical problems in the clinical application of Chinese patent medicine.Carefully combing preclinical research of Chinese patent medicine，systematically evaluating relevant literature of post-marketing research，analyzing relevant information of adverse drug reactions，combining the latest progress of modern medical research and clinical experience of experts in related fields，and formulating consensus of experts in clinical application have become the key to guide clinicians to use traditional Chinese patent medicine more accurately，safely and widely.Yangxinshi Tablets，developed and produced by Qingdao Growful Pharmaceutical Co.，Ltd.，Shanghai Pharma，is a preparation of Chinese patent medicine（SDFA Approval No.Z37021102）with independent intellectual property rights，included in Pharmacopoeia of the People′s Republic of China（2015 edition）.Sponsored jointly by Professional Committee on Cardiovascular Diseases，Professional Committee on Interventional Cardiology and Professional Committee on Cardiac Rehabilitation of World Federation of Chinese Medicine Societies（WFCMS），Cardiovascular Disease Branch of Chinese Association of Chinese Medicine，Professional Committee on Cardiovascular Diseases of Chinese Association of Integrative Medicine，and Cardiovascular Professional Committee of Chinese Association for Research and Advancement of Chinese Medicine，experts of traditional Chinese medicine，western medicine and integrated traditional Chinese and western medicine in cardiovascular diseases were organized and they spent nearly 2 years to systematically review and summarize the formulation basis，pharmacological effect，clinical research and safety data of Yangxinshi Tablets，discussing and drafting Consensus of Experts on Clinical Application of Yangxinshi Tablets in Treatment of Coronary Heart Disease.The author further interprets the core content of the consensus.

Keywords  Yangxinshi Tablets; Coronary heart disease; Expert consensus; Chinese patent medicine; Clinical application

中图分类号：R242;R256 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.034

1 共识制定的背景

传统中成药临床使用历史悠久，应用广泛，具有性质稳定、疗效确切、不良反应小、服用及携带方便等特点。但是源于历史的原因，中成药临床应用面临较多现实问题。1）大多数传统中成药的研制、开发与商品化是基于传统中医理论对中医病症证候特征的认识，对应的现代医学疾病不够准确、规范;2）伴随着科学技术的不断进步，医学科学对于疾病病理生理特征的认识日益深入，对疾病的诊断、治疗也更加精准，中成药的说明书则难于适应医学的发展;3）现代医学治疗学更加重视药物对人体的安全性，药物的研制过程中安全性资料已经成为药品开发的前提，而中药不良反应小的传统认识导致较多中成药缺乏安全性的临床前研究。对比基于现代科学技术开发的化学药品，说明书大多在10 000字以上，而传统中成药的说明书只有500字左右，因此，作为具有法律效力的药品说明书常常不能更好地指导临床医生使用传统中成药。针对这一现状，认真梳理传统中成药的临床前研究、系统评价上市后研究的相关文献、分析药物不良反应的相关信息，同时结合现代医学研究的最新进展与相关领域专家的临床经验，制定临床应用专家共识，成为指导临床医生更加精准、更加安全、更加广泛地应用传统中成药的重要途径。

养心氏片由上海医药集团青岛国风药业股份有限公司研制生产，是具有独立知识产权的中成药制剂（国药准字Z37021102），为“养心理论”的中成药代表制剂，1994年应用于临床，是国家首批中药保护品种，国家基本医疗保险乙类药物（2019年版），收录于《中华人民共和国药典》（2015年版）。由世界中医药学会联合会心血管病专业委员会、介入心脏病专业委员会、心脏康复专业委员会，以及中华中医药学会心血管病分会、中国中西医结合学会心血管病专业委员会、中国中医药研究促进会心血管专业委员会共同发起，组织国内中医、西医及中西医结合心血管病专家，对养心氏片组方基础、药理作用、临床研究、安全性数据，进行系统回顾与总结，讨论并起草了《养心氏片治疗冠心病临床应用专家共识》，旨在服务临床医师，为养心氏片临床应用提供参考。

2 养心氏片的中医理论基础与组方特点

养心氏片源于山东中医药大学内科学教授、首批全国名老中医周次清的临床经验，由人参、黄芪、丹参、醋延胡索、山楂、党参、灵芝、葛根、当归、淫羊藿、地黄、黄连、炙甘草13味药物组成。养心氏片基于“养心理论”治疗胸痹心痛[1]，“以补为养、以通为养、以安为养”，方中人参、黄芪为君药，补益心脾，气血双调，气助血行，发挥推动血运，行滞化瘀，通脉止痛的功效;党参、灵芝、葛根、当归四药相配，共为臣药，增强君药健脾益气，生津养血，化瘀通脉，安神定悸的作用，体现养心氏片治疗胸痹心痛，“以补为养”的组方特色。丹参、山楂和延胡索为臣药，养血活血，祛瘀化浊，行气解郁，且增强清心开郁之效，体现了养心氏片治疗胸痹心痛，从瘀论治，“以通为养”的组方特色。淫羊藿、地黄、黄连共为佐药，淫羊藿与地黄调补阴阳，佐助君药增强养心安神之功;黄连主入心、肝经，可以清心火，泻肝火，起到增强解郁安神之效，黄连与淫羊藿、地黄合用可以起到滋阴降火，交通心肾，定悸安神之用;且黄连药性寒凉，尚可佐制方中诸药温燥伤阴之弊，体现养心氏片治疗胸痹心痛，身心同治，形神并调，“以安为养”的组方特色。甘草益气通脉，缓急止痛，调和诸药，为方中使药。诸药合用，“以补为养”，治病求本;通过活血化瘀，化浊降脂，行气止痛以缓解胸痹心痛，“以通为养”，标本兼顾;通过调补心脾，交通心肾，疏肝解郁，身心同治，“以安为养”，形神并调。

3 养心氏片药理作用

基础实验显示，养心氏片通过扩张动脉，降低心率、收缩压、舒张压及平均动脉压，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量，从而改善在体Beagle犬的血流动力学[2]。大鼠冠脉左前降支结扎急性心肌缺血模型显示[3-4]，养心氏片能够降低心肌缺血大鼠血清丙二醛（MDA）含量，升高超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低心率，降低心肌耗氧量，减少心肌梗死范围。大鼠气虚血瘀证慢性心肌缺血模型显示[5]，养心氏片亦可增加SOD活性，降低MDA含量，提高缺血心肌细胞抗氧化能力，从而减少心肌损伤面积。缺血再灌注损伤大鼠模型、乳鼠缺氧/复氧损伤心肌细胞模型及大鼠缺血再灌注损伤代谢组学研究发现[2，6-7]显示显示，养心氏片能够减轻氧化应激损伤，含药血清可抑制缺氧/复氧心肌细胞炎性反应因子，并通过调节能量代谢、脂肪酸代谢和氨基酸代谢等多种代谢途径，实现缺血再灌注损伤心肌的保护作用。大鼠慢性缺血性心力衰竭模型显示[6]，养心氏片通过抑制RAAS系统，改善心功能，提高EF值;阿霉素诱导慢性心力衰竭大鼠模型显示[8]，养心氏片可以减少心肌细胞凋亡，减轻心肌细胞纤维化及心室重构。

基础研究显示[2，9-15]，养心氏片可以改善高脂血症金黄地鼠早期血脂紊乱，降低2型糖尿病合并高脂血症模型大鼠的血糖;抑制血管炎性反应，抑制巨噬细胞吞噬脂质，干扰泡沫细胞的形成，拮抗动脉粥样硬化的形成和发展。慢性温和不可预知刺激大鼠抑郁模型、小鼠脑缺血再灌注诱导的血管性抑郁模型及代谢组学蛋白组学研究提示[16-18]，養心氏片通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能、调节磷酸甘油酯代谢以及调节神经冲动的传导、神经递质的传递和神经可塑性等发挥抗抑郁作用。

4 养心氏片的临床应用

4.1 治疗冠心病的临床研究

养心氏片上市前的临床研究是基于冠心病稳定型心绞痛患者;上市后的早期临床研究由于对冠心病心绞痛的病理生理特征认识尚不完善，部分研究没有区分心绞痛的临床类型;近年来的临床研究已经将稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛做了区分，显示出养心氏片在冠心病治疗领域的研究更加精准。

养心氏片治疗冠心病II期临床试验，共8家医疗机构共纳入407例冠心病患者，养心氏片观察组312例，复方丹参片对照组95例，观察四周。结果显示，养心氏片总有效率98.72%，优于对照组，并有一定的降血糖、降血脂作用[2]。治疗胸痹（冠心病心绞痛）III期临床试验5家医疗机构观察胸痹气虚血瘀证（心绞痛）患者324例，疗程四周，胸痹总有效率92.28%，心絞痛总有效率91.67%，心电图总有效率70.06%，6例患者出现口干不适，不影响继续服药治疗及疗效[2]。

多项养心氏片治疗冠心病心绞痛的系统综述[19-25]显示在常规西药治疗基础上联用养心氏片可以进一步改善心绞痛症状和心电图疗效，结果具有良好的一致性。另有研究显示冠心病心绞痛老年和（或）糖尿病患者[26-32]，养心氏片安全、有效。真实世界研究“养心氏片治疗稳定型心绞痛（气虚血瘀证）比较效果研究”[33]，纳入13家医疗机构的1 008例患者，结果显示，养心氏片对气虚血瘀证稳定型心绞痛患者，可以改善心绞痛症状、西雅图心绞痛量表积分及中医证候积分。另有多项较小样本量的RCT研究显示[34-44]，在常规西药治疗基础上加用养心氏片，可以进一步改善患者的心绞痛症状。6项RCT研究显示[12，45-49]，常规西药治疗基础上加用养心氏片治疗不稳定性心绞痛，临床疗效和心电图改善程度优于单纯西药治疗。1项纳入100例PCI术后心绞痛患者的RCT研究显示[50]，养心氏片能够改善PCI术后心绞痛气虚血瘀证患者的中医证候积分，减少心绞痛症状。另有有研究显示[51]，养心氏片能够改善急性非ST段抬高型心肌梗死患者血液流变学，降低血脂，提高心率变异性（HRV）。

4.2 在其他疾病中的临床应用

上市后的中成药多数依据现行法规在说明书上注明了适应证的西医学病名，但是基于中医传统的辨证施治和异病同治的理论，中成药的临床应用不仅仅限于说明书中的西医病名，而是较为广泛地应用于相同中医证候的临床疾病，体现了中医学的核心理念。

研究显示养心氏片对于冠心病、扩张性心肌病[52-57]等引起的慢性心力衰竭气虚血瘀证患者有效。2项养心氏片治疗心力衰竭疗效的Meta分析[58-59]，25个RCT研究，共计2 348例患者，结果显示，常规治疗基础上联用养心氏片可以改善心力衰竭症状、降低NT-proBNP、增加6 min步行距离。另有研究显示[60]，在常规治疗基础上联用养心氏片与曲美他嗪，能够降低1年期再住院率及病死率。

4项RCT研究显示养心氏片与美西律治疗室性期前收缩的临床疗效相当，安全性更高;联合美托洛尔或胺碘酮的临床疗效优于两药单独使用，并具有良好的安全性[61-64]。1项“养心氏片治疗缓慢性心律失常临床研究”[2]显示，养心氏片能够提高24 h总心搏数及平均心率，改善患者临床症状，提高患者生命质量。研究显示养心氏片对各种类型的心房纤颤有效，治疗持续性心房纤颤总有效率72.5%[65];联合胺碘酮治疗阵发性心房纤颤的疗效[66]，优于单纯胺碘酮治疗;联合131I治疗甲状腺功能亢进并发心房纤颤[67]优于单纯131I治疗;安全性均好。

有研究显示养心氏片对颈动脉粥样硬化及脑动脉硬化有效[68-69];对冠心病伴抑郁、焦虑状态及失眠患者，有良好的改善效果[70-74]。此外有文献报告，养心氏片对高血压病[75-78]、高脂血症[12，35，45，69，79-81]、2型糖尿病[27，29，32-33]，伴或不伴冠心病均有一定的治疗作用;对病毒性心肌炎、贫血性心脏病、肺源性心脏病等[82-91]非缺血性心脏病，也具有一定的治疗作用;对缺血性脑血管病等[92-96]非心源性疾病也有临床应用的报告。

4.3 药物经济学研究

由中国中药协会药物临床评价研究专业委员会承担的“养心氏片治疗稳定性冠心病心绞痛药物经济学研究”[97-98]，采用3R一体化研究方法、真实世界前瞻性队列研究设计，9家中心，共纳入400例患者，结果显示，养心氏片在改善SA患者活动能力、减少心绞痛发作、增强治疗满意度、提高疾病认知程度、改善临床症状及生命质量方面具有优势，临床获益更大，在成本效益比上具有优势，单位成本的健康产出更大。

5 养心氏片安全性研究

养心氏片急性毒性试验[4]，小鼠20只，养心氏片最大灌胃浓度（0.6 g/mL）和最大灌胃容积（0.4 mL/10 g）给药，相当于成人养心氏片临床日用量的266倍，观察14 d，未检测出LD50值，未见明显急性毒性反应。长期毒理实验[2]，大白鼠每组20只，雌、雄各10只。分别予养心氏混悬液20 mL/kg、10 mL/kg、5 mL/kg灌胃，持续77 d， 各组动物的饮食、排泄、行为、毛色、体质量增长等均无异常发现，未见明显长期毒性反应。“养心氏片上市后安全性集中监测研究”[99]，采用药物源性、多中心、前瞻性、非对照的医院集中监测试验设计，纳入9家临床研究中心3 002例患者，根据Naranjo评分，口干、心慌可能为不良反应，发生率为0.1%，临床应用安全性较高。

6 养心氏片的临床应用建议

6.1 临床应用

养心氏片药品说明书中记载的功能主治为：益气活血，化瘀止痛。用于气虚血瘀所致的胸痹，症见心悸气短、胸闷、心前区刺痛，冠心病心绞痛见于上述证候者。专家共识对以下中医辨证属“气虚血瘀证”者做了重点推荐：1）冠心病稳定型心绞痛;2）冠心病不稳定型心绞痛;3）非ST段抬高型心肌梗死;4）PCI术后心绞痛;5）冠心病心绞痛伴抑郁、焦虑、失眠。共识认为，依据现有的基础与临床研究结果，养心氏片对以下冠心病危险因素、伴随疾病及并发症中医辨证属“气虚血瘀证”者有效：1）心功能I-III级的慢性缺血性心力衰竭;2）冠心病伴缓慢性心律失常（窦性心动过缓、病态窦房结综合征、房室传导阻滞）、室性期前收缩、阵发性房颤、持续性房颤;3）冠心病伴高脂血症;4）冠心病伴高血压I-II级;5）冠心病伴2型糖尿病;6）动脉粥样硬化症。

文献尚有报告显示可以用于一些非冠心病、证属气虚血瘀，症见心悸、气短、胸闷、心前区刺痛等的患者;包括：病毒性心肌炎、贫血性心脏病、肺源性心脏病等非缺血性心脏病，以及缺血性脑血管病等非心源性疾病。共识认为此类非说明书适应证用药临床宜审慎。

6.2 注意事项

现有的养心氏片临床应用研究，大多数以4周为1个疗程，以觀察疗效。目前尚无养心氏片长期使用相关不良反应的报告。共识认为冠心病为慢性长期伴随疾病，应根据患者的临床症状和中医证候辨证使用养心氏片，不拘于临床研究的疗程，但是应根据临床情况定期进行评估和判断。依据现有文献报告，养心氏片的临床研究绝大多数为西医规范化治疗的基础上叠加试验，部分联合其他中药，未见联合使用增加相关不良反应;共识认为联合规范化的西药治疗是合理的，同时应加强联合用药的临床监测。文献[100]报道了1例女性冠心病患者，既往无肝病史，服用养心氏片10日后出现肝区不适，巩膜轻度黄染，停药后15 d症状消失;半年后再次服用养心氏片再次出现黄疸及肝功能异常，经停药及保肝治疗2周后恢复正常，临床应予注意。此外养心氏片具有活血化瘀作用，对授乳及15岁以下儿童影响尚不清楚，故共识不推荐孕妇、哺乳期妇女、15岁以下儿童及有出血倾向的患者服用。

专家共识是依据药物的药理学基础、临床前研究、上市后研究的系统评价、药物不良反应检测，同时结合现代医学研究的最新进展与相关领域专家的临床经验制定，其中上市后研究的系统评价与药物不良反应检测是制定专家共识的重要依据，特别是目标精准、设计良好、研究规范的RCT研究，可以为专家共识提供更好的循证医学证据。养心氏片临床应用20余年，在防治冠心病心绞痛方面取得了良好的效果。随着临床使用与研究的不断深入，养心氏片的应用领域也在不断拓展，期待共识依据未来更多的循证医学证据不断加以修正，以期更好地指导临床应用。

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（2019-08-21收稿 责任编辑：徐颖）

基金项目：国家中医药管理局中医药循证能力建设项目（2019XZZX-XXG001）;北京市医院管理局重點医学专业发展计划（扬帆计划）（ZYLX201817）;北京市国家中医重点专科辐射工程首都核心专科[（1+X+N）2017]通信作者：刘红旭（1963.01—），男，主任医师，教授，研究方向：中西医结合防治心血管疾病基础与临床研究，Tel：（010）52176633.E-mail：lhx_@263.net