沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭患者的临床疗效观察

李崇耀，张曼，赵鸿斌，袁建才，桑建卫，何志红，孙欣

心力衰竭是各种心脏疾患发展的晚期状态，多由心肌梗死、血流动力学负荷过重、心肌病及炎性反应等原因引起的心肌损伤，导致心脏结构或功能发生不同程度变化，引起心室泵血功能或充盈功能低下[1]。心力衰竭发病迅速，进展快，病情危重，表现为一系列临床综合征。当前临床上对于慢性收缩性心力衰竭以西药物治疗为主，ACEI/ARB、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂(MRA)被视为治疗心力衰竭的“金三角”，虽然能改善患者预后，但是患者再住院率、病死率较高[2]。心力衰竭属中医“心悸”“喘证”“水肿”等范畴，近年来我国学者将中成药应用在心力衰竭的治疗中，取得了较好的疗效[3]。既往研究中临床判断指标主要依据患者症状、体征或者尿量变化，对于病情发展不同阶段缺乏有效的识别指标。早期判断病情，预测发展预后，针对各种危险因素给予及时处理，可改善患者转归，提高生活质量，减轻患者及社会经济负担。血清学标志物应用于心力衰竭病情判定，具有检测方便、数据量化、重复性高等特点。沙库巴曲缬沙坦属于全球首个血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂，能增强心脏保护作用，抑制RAAS系统的过度激活[4]；芪苈强心胶囊是一种临床常用中成药，具有益气温阳、活血通络、利水消肿功效[5-7]。笔者以慢性收缩性心力衰竭患者作为对象，联合应用沙库巴曲缬沙坦与芪苈强心胶囊进行治疗，探讨其临床效果及对心功能指标、血清标志物的影响，总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月—2019年1月石家庄市第一医院收治的慢性心力衰竭患者70例，所有患者均符合“慢性心力衰竭诊断治疗指南”中的诊断标准[8]。纳入标准：性别不限，年龄18～70岁；根据NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；均完善心脏彩超、B型脑钠肽检测、心电图等检查；临床信息完整，对本研究使用药物无禁忌证。 排除标准：伴有严重肝肾功能障碍及内分泌系统疾病，心脏瓣膜病、心包疾病、限制性或肥厚梗阻性心肌病、急性心肌炎等，妊娠期和哺乳期妇女，近半年内服用糖皮质激素的患者。按随机数字表法分为2组。研究组35例，男13例，女22例；年龄22～65(38.5±4.1)岁；病程1.2～6.8(3.2±0.5)年；心功能Ⅱ级4例，Ⅲ级22例，Ⅳ级9例；其中冠心病12例，高血压性心脏病12例，扩张型心肌病5例，风湿性心脏病6例。对照组35例，男18例，女17例；年龄26～66(35.2±3.9)岁；病程1.1～5.9(3.0±0.5)年；心功能Ⅱ级4例，Ⅲ级23例，Ⅳ级8例；其中冠心病14例，高血压性心脏病10例，扩张型心肌病6例，风湿性心脏病5例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，全部患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 2组患者均给予常规抗心力衰竭治疗，包括休息、限盐,洋地黄类强心剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、螺内酯等，低氧者予面罩或鼻管吸氧。对照组给予沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司生产)，50 mg口服，每日1次。研究组在对照组基础上加用芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司生产)4粒(1.2 g)口服，每日3 次。4周为1个疗程，治疗2个疗程后进行指标检测和疗效评价，并密切观察全部患者治疗过程中发生的不良反应。

1.3 检测指标与方法

1.3.1 血清学指标检测：2组患者分别于治疗前1天以及治疗8周后采血进行检测。检测当日取晨起空腹肘静脉血10 ml,以2 000 r/min 速度离心 11 min,取上清液保存于-30℃冰箱中等待检测。采用酶联免疫吸附法检测患者血清脑钠肽(BNP)、高敏肌钙蛋白(hs-TnT)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1) 水平，试剂盒均购自武汉博士德生物科技有限公司，严格按照操作说明进行检测。

1.3.2 超声心功能指标检查及运动能力测评： 心功能指标采用荷兰飞利浦公司生产的彩色多普勒超声诊断仪(iE33型)进行检查，检测左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、室间隔厚度(IVS)、左房内径(LAD)。全部患者行6分钟步行试验(6-MWT)评价运动耐力。

1.4 临床疗效判定标准 2个疗程结束后进行疗效评价。参考《中药新药临床研究指导原则》中标准[9]，显效：心力衰竭症状消失，胸闷、心悸、气喘等临床症状显著好转,肺部湿啰音基本消失，心功能改善2级及以上；有效：胸闷、心悸、气喘等临床症状有所好转,肺部湿啰音相对减少，心功能提升1级；无效：临床症状及体征无显著改善，心功能无改善甚至较前加重，死亡。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组患者临床疗效比较 经过2个疗程治疗后，2组均无死亡患者，研究组治疗总有效率为82.86%，显著高于对照组的71.43%，2组比较差异有统计学意义(χ2=5.36，P=0.027)，见表1。

表1 2组患者治疗总有效率比较 [例(%)]

2.2 2组患者心功能血清学指标比较 与治疗前比较，治疗2个疗程后2组患者的血清学标志物BNP、hs-TnT、MMP-2等均有显著改善，差异均有统计学意义(P<0.01)，而研究组各项指标改善均更明显，优于对照组，差异亦有统计学意义(P<0.01)。2组患者TIMP-1水平亦有改善，但差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.3 2组患者心功能指标及运动能力变化比较 与治疗前比较，治疗2个疗程后2组患者心功能指标均显著改善，LVEF升高，LVEDD、LVESD、LAD下降，差异均有统计学意义(P<0.01),且研究组上述各项指标改善较对照组更明显，差异均有统计学意义(P<0.01)； 而2组患者IVS均无显著变化(P>0.05)，见表3。治疗后对照组6-MWT距离由治疗前的(190.03±12.35)m增加为(288.56±18.30)m,而研究组则由治疗前的(189.75±11.40)m增加为(455.28±13.51)m，2组均较治疗前显著改善，且研究组改善较对照组更为明显(t=3.203,P=0.007)。

2.4 安全性评价 2组少数患者在治疗过程中出现干咳、头晕、皮疹、心悸等不良反应，均较轻微，未予特别干预，均可自行消失。对照组不良反应总发生率为11.43%，研究组总发生率为8.57%，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.500,P=0.479),见表4。

表2 2组患者血清学指标变化比较

表3 2组患者治疗前后血清学指标变化比较

表4 2组患者治疗中不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

慢性心力衰竭是临床常见病、多发病，由各种心脏疾病发展而来，疾病进程反复缓慢，严重影响患者正常的工作生活质量水平，且患者多合并其他并发症，临床处理比较棘手，导致该疾病残疾率和病死率居高不下[10-12]。近年来随着全球进入老龄化社会，其发病率呈上升趋势，成为全球重大的卫生经济负担。目前心力衰竭的治疗以西药为主导，且取得了一定临床疗效，经典药物如利尿剂、血管扩张剂、洋地黄制剂、β 受体阻滞剂等药物，均能够改善慢性心力衰竭患者的临床症状及预后。随着医学科学的进步，现代医学对慢性心力衰竭的治疗观念也逐渐发生转变,其治疗目标不仅要改善患者的临床症状,更重要的是延缓和防止心室重构，提高患者生活质量，延长健康寿命[13]。中医理论认为，慢性心力衰竭属“心悸” “怔忡” “喘症” “水肿” 范畴,《素问· 调经论》曰:“夫不得卧,卧则喘者,水气之客也”;《素问· 水热邪论》曰:“水病下为胕肿大腹,上为喘呼,不得卧者,标本俱病”，为中医学对心力衰竭的最早论述[14]。同时也对其病因病机进行了深入讨论，中医理论认为其发病早期以心阳不足、心气亏虚为主,发病中期则为脾阳受损、水湿内停,到疾病后期则为肾阳衰虚、化气不利，因此，慢性心力衰竭的病机为“本虚标实、虚实夹杂”。中医经典中有多种治疗心力衰竭的经典方药，而随着中医药现代化的迅速发展，我国研制开发了多种治疗心力衰竭的中成药物。芪苈强心胶囊是以中医脉络学说为指导开发的创新中药，主要由黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮等组成，有心气充、阳气复、脉络通、水肿消之功效，方中黄芪固表补气、托毒排脓、利尿;人参主治元气虚脱证,肺脾心肾气虚证;附子回阳救逆、补火助阳;丹参活血祛瘀,止痛消痈;葶苈子利水消肿;泽泻利水渗湿、泄热、抑菌;桂枝发汗解肌、温通经脉、助阳化气;陈皮行气止痛、健脾和中;香加皮利水消肿、归肝、肾、心经;红花活血祛瘀止痛[5，7，15]，诸药配伍,发挥协同作用,既能益气通阳,以助源头血行鼓动之力而治本,又能活血化瘀,通经活络,疏通血气,标本兼治,共奏良效。

沙库巴曲缬沙坦是一种复合药物，临床上用于左室射血分数降低的慢性心力衰竭患者，降低心血管疾病病死率和心力衰竭再住院风险，多与其他心力衰竭治疗药物合用，发挥抗心力衰竭作用。其中沙库巴曲作为一种前体药物，在肝脏代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，抑制脑啡肽酶催化降解脑钠肽[10]；而缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心肌梗死。该药能同时调控利钠肽系统和RAAS系统，在抑制血管紧张素的同时，能够加强利钠肽水平升高带来的保护作用，其效果明显优于单一成分治疗[16]。MMP-2是基质金属蛋白酶家族的成员之一，在慢性心力衰竭患者中的表达量及活性显著增加,可引起胶原网络发生重构,促进心室腔扩大。研究表明 MMP-2在心室重构的发生、发展过程中发挥了重要作用。而TIMP-1 是基质金属蛋白酶家族中的一员,低水平的 TIMP-1 会引起心肌基质蛋白酶活性降低,蛋白酶降解过程受到影响,心肌胶原含量下降,最终促使心室形状发生改变[12]。有效调节MMP-2、BNP、TIMP-1 水平,可延缓心室重构进程。肌钙蛋白是心肌损伤标志物，其水平能有效反映患者病情变化，并对预后的判定具有一定价值。研究发现，慢性心力衰竭患者经沙库巴曲缬沙坦治疗后，肌钙蛋白I水平较基线值显著下降[17]。BNP是临床常用的心力衰竭诊断及治疗效果评估指标，其水平随患者病情进展和变化而呈现波动，可作为疗效评价指标反映药物治疗的效果。

本研究中，研究组患者经沙库巴曲缬沙坦和芪苈强心胶囊联合治疗后，取得了较对照组更高的临床疗效，2组比较差异有统计学意义(82.86%vs.71.43%，P<0.05)，提示中西药物联合可较单独西药治疗取得更好的临床治疗效果。进一步观察血清学指标变化情况，2组患者血BNP、hs-TnT、MMP-2水平均显著下降，而研究组下降程度更明显(P<0.01),2组TIMP-1水平均轻度升高，但未形成统计学意义(P>0.05)，考虑与观察时间较短有关。超声心动图是评估心脏结构和功能的首选方法，可提供关于心腔容积、心室收缩和舒张功能、室壁厚度、瓣膜功能等即时信息，对明确心力衰竭程度、判断病情和指导预后都有重要价值。心力衰竭发生时，超声心动图检查可表现为LVEF下降，LVEDD和LVESD显著升高[18-19]。本研究中，2组经过治疗后超声心动图指标均有显著改善，LVEF升高，LVEDD、LVESD、LAD下降，表明2种治疗方案均对改善心功能有较好的疗效，且研究组联合应用中西药物，效果更佳。本研究结果还发现，2组心功能IVS指标虽均有改善，但差异无统计学意义，有待进一步观察分析原因。2组治疗过程中均有少数患者出现不良反应，以干咳、头晕、皮疹、心悸为主，但症状均较轻，不影响用药过程，全部患者均顺利完成2个疗程，表明其安全性较高。

总之，心力衰竭的治疗是当前临床工作中的重点和热点，如何快速有效的控制症状、逆转心室重构，改善患者生活质量，是广大医师亟需解决的问题[20-22]。本研究运用沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗心力衰竭患者，取得了较好的效果，为临床治疗方案的选择提供了新的可能。但本研究纳入病例数较少，且观察时间尚短，未能观察二者联用对心力衰竭患者的长期疗效及对心脏结构的影响，有待下一步开展研究，继续探索。