不同剂量人免疫球蛋白对川崎病患儿临床疗效、炎性指标及心功能标志物的影响

甄立娜,段晨初,吴晓杰,张腾腾,张中平

黏膜皮肤淋巴结综合征为临床常见的以全身血管炎为主要表现的急性发热出疹性儿科疾病，因该病在1967年由日本川崎富医师首次报道而称为川崎病[1-2]。该病多见于5岁以下的婴幼儿，成年及3个月以下的小儿较为少见，男性发病率明显更高[3]。川崎病因可引起心肌缺血、冠状动脉瘤、冠状动脉闭塞等严重心血管并发症而受到广泛的关注。目前对于该病的发病机制尚未被完全阐释，多项研究证实川崎病患儿血清炎性因子水平明显高于健康人群，且炎性指标水平与冠状动脉损伤程度呈显著正相关，因此对于该病的治疗关键在于尽可能地减轻全身炎性反应，减轻冠状动脉损伤[4-5]。注射用丙种球蛋白为临床常用的川崎病治疗药物，但目前对于其剂量尚存在一定的争议，现观察不同剂量免疫球蛋白对川崎病患儿临床疗效、炎性指标及心功能标志物的影响，以期为临床提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年4月—2019年3月河北省儿童医院收治川崎病患儿90例，按随机数字表法分为3组，每组30例。A组男22例，女8例；年龄1～7(3.28±1.09)岁；病程2～9(4.18±1.72)d。B组男20例，女10例；年龄1～6(3.15±1.17)岁；病程2～8(4.09±1.58)d。C组男23例，女7例；年龄2～6(3.23±1.14)岁；病程1～7(4.11±1.63)d。3组患儿性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，全部患儿家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1) 纳入标准：符合日本川崎病研究委员会2002年修订的第5版诊断标准[6]中的相关诊断；入院前未接受过其他治疗；无心血管器质性病变。(2)排除标准：对治疗药物过敏者；伴有血液系统疾病者；病程>10 d者；其他发热及出疹性疾病者。

1.3 治疗方法 3组患儿均由同一组医护人员进行治疗，入院后均给予阿司匹林肠溶片(沈阳奥吉娜药业有限公司生产)100 mg/kg口服，分3次服用，待体温恢复正常3 d(或联用14 d)后给药量改为3～5 mg/kg口服，每日1次，持续服药至血常规、红细胞沉降率等指标恢复正常。在病程第5 d开始给予人免疫球蛋白(山西康宝生物制品股份有限公司生产)静脉注射，A组为2 g·kg-1·d-1单剂，B组为1 g·kg-1·d-1单剂，C组为0.4 g·kg-1·d-1连用 5 d。

1.4 观察指标与方法 (1)临床症状：记录3组患儿发热、黏膜充血、手足发硬、颈淋巴结肿大等症状消失时间；(2)炎性指标：于治疗前及停止给药后抽取患儿空腹外周静脉血5 ml，离心留取血清，置-20℃中保存待检，采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)及白细胞介素6(IL-6))(试剂盒购于深圳晶美生物工程有限公司)；(3)心功能标志物指标：上述血清采用酶联免疫吸附法检测脑钠肽(BNP)、心型脂肪酸结合蛋白(h-FABP)(试剂盒购于美国R&D公司)，酶标仪为美国赛默飞世尔公司生产的Multiskan FC型酶标仪；(4)不良反应：记录治疗期间出现的不良反应。

1.5 疗效评价标准[7]显效：治疗5 d内症状消失，各项实验室指标恢复正常；有效：治疗5～8 d症状消失，实验室指标明显改善；无效：治疗12 d后仍有明显症状甚至加重，实验室指标未见改善。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 3组临床疗效比较 A组总有效率为96.67%，B组为93.33%，均明显高于C组的73.33%(χ2=8.907，P=0.044)，A、B组比较差异无统计学意义(P>0.05)， 见表1。

表1 3组患儿临床疗效比较 [例(%)]

2.2 3组临床症状消失时间比较 A组及B组患儿发热、黏膜充血、手足发硬、颈淋巴结肿大消失时间均明显短于C组(P<0.01)，A、B组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 3组患儿临床症状消失时间比较

2.3 3组治疗前后炎性指标比较 治疗前3组TNF-α、CRP及IL-6指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3组患儿TNF-α、CRP及IL-6指标均显著下降，且A组与B组下降幅度均明显大于C组(P<0.01)，A、B组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组患儿治疗前后炎性指标比较

2.4 3组患儿治疗前后心功能标志物比较 治疗前3组患儿BNP、h-FABP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3组患者BNP、h-FABP水平较治疗前均明显下降，且A组与B组下降幅度均明显大于C组(P<0.05)，A、B组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 3组患儿治疗前后心功能标志物比较

2.5 3组不良反应比较 A组患儿出现恶心1例(3.33%)；B组恶心、腹泻各1例(6.06%)，C组腹泻1例(3.33%)。3组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

相关调查数据显示，川崎病发病率近年呈明显上升的趋势，其发生可能与感染、环境污染、药物等多方面因素有关，对于该病的治疗目前以阿司匹林联合丙种球蛋白为首选方案[8-9]。阿司匹林为非甾体类抗炎药，同时可解热镇痛用于缓解患儿的发热、疼痛等症状，减缓血管炎性反应进展，阿司匹林还可抗血小板聚集，对川崎病继发心血管疾病具有一定的预防作用。丙种球蛋白则可通过调控内皮细胞功能而降低黏附细胞分子、趋化因子等促炎因子的表达；同时丙种球蛋白还可通过抑制免疫细胞活性、调控巨噬细胞及单核细胞功能、降低NO表达而减少TNF-α等炎性因子释放，缓解患者炎性反应，该药物还含有抗神经生长因子抗体而减少神经肽的释放[10-12]。

阿司匹林与静脉注射人免疫球蛋白联合使用可起协同作用而增强疗效，迅速缓解炎性反应，改善症状，但对于静脉注射人免疫球蛋白的给药剂量及给药周期目前尚无统一标准，不同学者就给药方案对患者的影响争议较大。刘欣等[13]通过研究静脉注射免疫球蛋白的不同治疗方案对儿童川崎病的临床疗效及免疫学效应表明，人免疫球蛋白1 g/kg与2 g/kg静脉注射治疗川崎病比较,不仅可发挥相同的临床治疗作用和免疫调节作用,而且安全、有效、经济性更高,值得临床上进一步推广。李明等[14]通过研究不同剂量人免疫球蛋白静脉注射治疗川崎病疗效比较，表明人免疫球蛋白 2 g·kg-1·d-1仅用 1 d,优于 0.4 g·kg-1·d-1连用 5 d。本结果显示，A组、B组总有效率及症状改善情况均优于C组，与上述结果基本一致。在20世纪80年代临床上多选择0.4～0.5 g·kg-1·d-1连用5 d的给药方案，该治疗方案有一定疗效，但退热速度较慢，患儿炎性反应缓解不及时可导致冠状动脉损害的发生率升高，随着临床经验的积累，采用2 g·kg-1·d-1治疗方案已被广泛用于临床，此方案与传统方案相比可缩短退热时间，有效控制病情，降低冠状动脉损害的风险，但该方案与传统方案相比给药量并无明显下降[15]。人免疫球蛋白为人血浆中提取的以IgG为主的免疫活性物质，该药物资源有限，价格较高。在保证疗效的前提下降低给药量可使患儿受益，本研究中A、B组在疗效及临床症状指标比较均无显著性差异，而B组给药量仅为A组50%，可有效降低给药量减轻患儿家庭负担。另外有研究显示，大剂量使用静脉注射人免疫球蛋白可使患者血液黏度上升而增加血栓栓塞的风险，降低给药量可减少该风险[16]。

心脏及冠状动脉病变是川崎病最重要的并发症之一，对于川崎病血管损伤的机制，大部分学者认为与患儿体内单核/巨噬细胞被激活而释放大量炎性细因子，引起内皮细胞凋亡增加有关[17-18]。因此对于川崎病的治疗降低炎性因子水平、保护心功能是关键。TNF-α可通过促进T细胞产生各种炎性因子而加重炎性反应，对机体炎性反应及免疫调节均具有重要的作用。CRP为肝脏受炎性介质刺激后分泌的急性时相反应蛋白，在炎性反应初期可明显升高，临床上常用于急性炎性反应的评估。IL-6为促炎因子的一种，可刺激T细胞及B细胞的增殖及分化，增加IL-2等炎性因子的释放而加重炎性反应[19-21]。BNP为心脏内分泌激素的一种，在心脏容量或压力负荷增加时可刺激BNP前体基因转录成mRNA而加速BNP的合成。h-FABP可与长链脂肪酸结合而为心脏供氧，川崎病心血管损伤患儿出现心肌缺血时将调动脂肪酸提供能量而使h-FABP水平升高。上述各项指标可有效反映患儿炎性反应及心功能受损情况，因而选为观察指标[22]。本结果显示，治疗后3组患儿炎性因子与心功能指标水平均显著下降，且A组与B组下降幅度均明显大于C组，可能是有效浓度的静脉注射人免疫球蛋白可中和血液循环中未知毒素或致病微生物，降低淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞上FC受体活性而减少免疫细胞的活化，从而降低TNF-α等炎性因子水平；同时静脉注射人免疫球蛋白还可激活血小板源生长因子及其血管途径，减少血管免疫性损伤，保护患者心功能，当给药量为1 g·kg-1·d-1达到最佳疗效，增加药量效果无明显提高[23]。

综上所述，静脉注射人免疫球蛋白2 g·kg-1·d-1单次给药与1 g·kg-1·d-1单次给药疗效相当，均较0.4 g·kg-1·d-1连用5 d明显提高川崎病患者疗效，加速缓解发热、黏膜充血、手足发硬、颈淋巴结肿大症状，缓解炎性反应，改善心功能指标。但考虑到减轻治疗经济负担，建议剂量为1 g·kg-1·d-1。