黑斑息肉综合征16例内镜下息肉特征分析

殷董，任晓阳，卢桂芳，和水祥，殷燕

黑斑息肉综合征(PJS)是一种罕见的、以胃肠道多发错构瘤性息肉伴皮肤、黏膜色素沉着为特征的常染色体显性遗传病，致病基因主要为STK11/LKB1基因，国外报道发病率为1/200 000～1/50 000[1]，国内尚无流行病学调查数据，然而该病发病年龄早，并发症多见，肿瘤倾向高[2]，尤以消化道肿瘤发病率高，因此内镜下消化道息肉特征的识别及治疗对于发现和降低消化道肿瘤的发生具有一定的临床意义。现分析PJS患者16例的临床资料，以期提高对该病临床表现、内镜下消化道息肉特征识别、治疗及预后的认识，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2009年7月—2019年6月西安交通大学第一附属医院诊治PJS患者16例的临床和病理资料。患者均符合全国遗传性大肠癌协作组提出的PJS诊断标准(消化道多发错构瘤性息肉伴皮肤、黏膜色素沉着，可有或无家族史)[3]，其中男6例，女10例；年龄21～35岁，中位年龄23岁。有家族史12例，其中8例患者的父亲和4例患者的母亲诊断为PJS。

1.2 临床表现 以皮肤黏膜色素过度沉着为首发表现，14例出现口唇色素斑，表现为1～5 mm的深棕色至黑色改变，见图1。其中5例患者同时合并手指、足趾或下肢色素斑，均为幼年时出现，无瘙痒、疼痛等异常感觉， 其余临床表现包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐、腹泻、便血、肛周不适等消化道症状，以及乏力、纳差等全身症状。10例以急性腹痛，4例以腹泻、便血为主要症状就诊，2例以发现口唇黑斑就诊。

1.3 实验室检查 所有患者均行血尿便常规、肝肾功功能、凝血功能、肿瘤指标等检查，轻中度贫血12例，血浆白蛋白轻度降低6例，余检验结果未见明显异常。

1.4 消化道息肉内镜下特征 16例患者共计完成胃镜检查30人次，结肠镜检查46人次，小肠镜及胶囊胃镜检查5人次。消化道息肉是内镜下的最主要表现，所有患者均发现小肠和结肠息肉，其中12例患者同时合并胃息肉，见表1。

胃息肉呈多发散在分布于贲门、胃底、胃体和胃窦，直径为2～10 mm，呈丘状、半球状、亚蒂或有蒂息肉，偶见直径为20～30 mm宽基底息肉,见图2。按照山田分型，胃息肉以Ⅱ型和Ⅲ型息肉更为常见(64.0%)。

图1 患者表现为口唇黑斑

图2 内镜下胃息肉表现

结肠息肉呈多发散在分布于直肠、乙状结肠、降结肠、横结肠和升结肠。直肠息肉多为小息肉，直径2 ～10 mm，呈丘状或半球状隆起；乙状结肠、降结肠和横结肠息肉直径5～25 mm，可见丘状、半球状、亚蒂或长蒂息肉；回盲部和升结肠息肉直径6～40 mm，呈半球状、亚蒂、有蒂、广基或侧向发育型息肉，见图3。按照山田分型，结肠息肉以Ⅲ型和Ⅳ型息肉更常见(59.0%)。按照NICE分型[4]，1型表现为表面血管缺乏，无明显或均匀一致的深色结构，为错构瘤样或增生样息肉，最为常见(79.5%)；2型表现为表面增粗的棕色血管围绕白色卵圆形或管状结构，为腺瘤样或合并低级别上皮内瘤变息肉(19.9%)，见图4；3型表面结构扭曲或消失，部分区域血管明显扭曲或消失(0.6%)。与病理检查结果比较，NICE分型诊断肿瘤型息肉的敏感度为86.9%，特异度为97.3%，准确度为94.9%。

表1 PJS患者消化道息肉镜下特征

图3 内镜下结肠息肉表现

图4 内镜下结肠息肉(NICE 2型)表现

小肠息肉是PJS的主要表现，11例患者因肠套叠或肠梗阻行外科手术时发现小肠巨大息肉，5例患者行胶囊胃镜或小肠镜检查发现多发直径约2～10 mm半球状息肉。

1.5 病理组织学检查 病理组织学检查提示错构瘤性息肉是主要的病理类型(58.6%)，其余病理类型包含腺瘤性息肉、炎性息肉、增生性息肉，其中4例腺瘤性息肉伴低级别上皮内瘤变，1例升结肠错构瘤样息肉伴多灶癌变、中低分化黏液腺癌浸润。

1.6 诊断与鉴别诊断 2例患者误诊为家族性结肠息肉，所有患者经胃肠镜活检或外科手术病理组织学检测确诊。(1)家族性结肠息肉病:表现为结直肠多发腺瘤性息肉，数目通常大于100枚，小肠一般无病变，无皮肤黏膜色素沉着，内镜和病理可鉴别；(2)幼年性息肉病：主要表现为结直肠多发错构瘤性息肉，可伴有其他先天性异常，无皮肤黏膜色素沉着，内镜和病理可鉴别。

1.7 治疗与转归

1.7.1 消化道息肉内镜下治疗：内镜下消化道息肉微创治疗10例，平均每例患者完成3.4次治疗，共计切除胃肠道息肉259枚，包括内镜黏膜下剥离(ESD)治疗3枚，内镜下黏膜切除术(EMR)治疗52枚，电凝电切或联合尼龙绳治疗87枚，氩等离子凝固术(APC)治疗117枚，平均每次内镜下治疗7.6枚息肉，无出血、穿孔等并发症发生。治疗原则采取分批次，首选NICE 2型、直径>5 mm息肉进行切除。侧向发育型息肉采取ESD方式，宽基底、短粗蒂息肉采取EMR方式，长蒂息肉采取电凝电切或联合治疗模式，<5 mm息肉采取APC治疗方式。治疗周期按照初始1～3个月短期集中治疗，后按年复查治疗模式。

1.7.2 消化道息肉外科手术治疗：16例患者共住院治疗56次，平均每例患者住院3.5次。12例患者接受外科手术治疗，10例因肠套叠/肠梗阻行部分肠道切除术，其中1例行卵巢性索间质肿瘤根治术；1例因横结肠乙状结肠癌行结肠癌根治术。

1.7.3 随访及预后：16例患者中，1例患者就诊时已确诊结肠低分化腺癌，术后1年死亡，该例患者从发现肠梗阻首次就诊到发现结肠癌共计23年；其余15例均定期医院复查，平均无瘤生存期达9.3年。

2 讨 论

PJS 是一种临床罕见疾病，国内报道较少，且多为个案报道[5-6]，该病发病年龄轻，病程迁延，并发症多，有发生恶性肿瘤倾向，尤以消化道肿瘤发病率高，因此，有必要对其临床特征，特别是内镜下消化道息肉特征和治疗手段进行研究总结，以加深认识，提高临床诊治能力。本研究回顾性分析16例PJS患者的临床资料。首次诊断为PJS中位年龄为23岁，14例患者以腹部症状为首发症状就诊，10例患者以急性腹痛就诊，考虑合并肠套叠/肠梗阻并实施外科肠道切除术，4例患者以慢性腹泻、便血就诊，2例患者以发现口唇黑斑就诊。

皮肤黏膜黑斑和消化道息肉是PJS两大特征性表现。Beggs等[7]报道95%的患者合并皮肤黏膜黑斑，婴幼儿时期即可出现，成年后可能部分消褪，段福孝等[8]发现71.2%患者在3岁前即出现黑斑，96.0%的患者在10岁以前即出现黑斑，提示黑斑可做为PJS的首发症状，在本研究中，14例患者合并口唇、手指、足趾黑斑，然而仅有2例患者以黑斑为首发症状就诊，推测可能与患者及其家属的忽视，医生对PJS危害性认知不足，以及本研究以住院确诊PJS患者为研究对象，而未纳入门诊PJS患者，存在选择偏倚有关。

消化道息肉是PJS的重要特征，在本研究中，所有患者均合并结肠和小肠息肉，4例患者未发现胃息肉。比较消化道不同部位息肉特征发现，上消化道多见直径小于10 mm的息肉，形态以山田Ⅱ型和Ⅲ型为主，偶见大小超过20 mm的广基息肉。下消化道息肉中，左半结肠以直径5～25 mm息肉为主，右半结肠和小肠则可见直径超过40 mm甚至达100 mm巨大息肉，以山田Ⅲ型和Ⅳ型为主。息肉病理提示错构瘤性息肉是PJS息肉的主要病理特征，除此之外，还存在腺瘤性、增生性、炎性等多种病理类型，其中1例患者合并结肠黏液腺癌。因此，对发现具有口唇黑斑的疑似PJS患者进行胃肠道检查，尤其是针对小肠的胶囊内镜或小肠镜检查及结肠镜检查对于明确PJS诊断和判断梗阻风险非常重要。

与普通人群相比，PJS患者具有较高的肿瘤风险，其中消化道肿瘤是最常见的肿瘤类型，且与年龄呈正相关[9]。研究认为，PJS息肉存在错构瘤—腺瘤—癌变的进阶通路，因此腺瘤的识别和治疗对于预防PJS消化道肿瘤具有重要意义[10]。本研究中，分析腺瘤的内镜特征发现，腺瘤在结肠呈散在分布，大小为4～25 mm，山田分型各型均有，白光内镜下与其他类型息肉不易鉴别。与白光内镜相比，NBI内镜显示黏膜表面血管和微细结构更清晰，NICE分型即通过辨别病灶的色泽、微血管和表面结构，将结肠息肉分为3型，1型考虑为非肿瘤性息肉，包括错构瘤性、增生性和炎性息肉，2型和3型考虑为肿瘤性息肉，包括腺瘤、黏膜内癌和黏膜下癌。在本研究中采用NICE分型标准进行鉴别，与病理检查结果比较，NICE分型诊断肿瘤性息肉的敏感度、特异度和准确度均较强，提示基于NBI内镜下的NICE分型在PJS息肉内镜诊断中的应用有利于提高肿瘤性息肉的诊断率。Cheng等[11]研究也发现，与白光内镜相比，基于NBI放大技术的SANO分型可以显著提高PJS患者肠道肿瘤性息肉诊断的敏感度，与病理诊断一致性高，从而通过内镜下或外科手术治疗，达到预防和早期治疗的目的。

PJS息肉除恶变风险外，还可以引起便血、腹泻、腹痛、贫血等症状，巨大息肉可导致肠套叠或肠梗阻。Beggs等[7]报道33%患者在10岁前、55%的患者在20岁前即可出现腹部症状，Van等[12]研究报道69%的患者至少会出现1次肠套叠，而其中92.5%的肠套叠需要外科手术干预，贾燕等[13]研究也发现39%的患者需要外科手术干预。在本研究中发现，直径超过40 mm息肉多见于小肠和右半结肠，而62.5%患者因肠套叠或肠梗阻行腹部外科手术，因此对PJS患者胃肠道息肉，尤其是小肠和盲升结肠重点进行监测和治疗，可能有助于减少因息肉引起的急性肠套叠或肠梗阻等严重并发症。

PJS息肉治疗以解除消化道症状和防治息肉恶变为目标，采取内镜下治疗和外科手术2种途径[14-15]，在本研究中12例患者因肠梗阻或息肉恶变行外科手术治疗，10例(包括部分术后)患者选择内镜下治疗预防息肉恶变和解决消化道症状。内镜下治疗采取ESD、EMR、电凝电切和APC等多种方式联合治疗，未出现出血或穿孔等并发症，平均随访5.2年，无患者在内镜治疗后再接受外科手术，也未发现胃肠道肿瘤。Latchford等[15]回顾性分析了48个家系63例PJS患者，采取胃肠镜筛查联合镜下和外科手术治疗方案，随访了其中39例患者平均10年左右时间，未出现需急诊外科手术情况，也未发现1例消化道肿瘤。王石林等[16]分析了71例接受内镜联合外科手术PJS患者，认为内镜治疗特别是双气囊小肠镜下的息肉切除术免除了部分患者的开腹手术或至少延长了开腹手术的手术间隔。鉴于内镜筛查和治疗在PJS患者早期治疗中的作用，欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会建议，无症状的PJS患者至少在8岁之前需进行胃肠道息肉筛查，如有症状，须更早进行筛查[3]。在本研究中，无论是在内科首诊PJS，还是在外科术后确诊PJS再开展内镜筛查治疗，所有患者均未再接受进一步外科手术或发现消化道肿瘤，提示内镜的筛查和治疗对于PJS患者，无论何时开展都是获益的。

综上所述，PJS是一种临床罕见病，皮肤黏膜黑斑是早期识别的重要特征，消化道息肉是产生临床症状或发生恶变的潜在风险，息肉呈多部位多发分布，形态以亚蒂或有蒂为主， NICE分型有利于识别肿瘤性息肉，积极内镜下息肉切除对于预防息肉恶变是安全有效的。本研究通过对PJS患者内镜下胃肠道息肉特征和治疗方案的分析，有助于提高对该病的认知，对于发现和降低息肉恶变和并发症的发生具有一定的临床意义。