原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤1例

黄玉，石印青

患者，女，79 岁， 因“发现右乳肿物 1 d”于 2019年 7月 24日入院。1 d前患者无明显诱因发现右乳有一约红枣大小肿物，伴疼痛，外院乳腺彩色超声示：右乳外上象限探及低回声结节，大小约3.8 cm×2.2 cm，边界清，形态规则，内回声不均。BI-RADS 4a级，右侧腋窝淋巴结肿大，为进一步治疗收住院。育1子2女，已绝经，既往史、个人史和家族史无特殊。右侧乳头外上象限可触及一大小约4.0 cm×3.0 cm肿物，质硬，表面光滑，边界不清，形态不规则，活动度一般，触痛阳性，与皮肤及基底无明显粘连，无酒窝征及橘皮样改变，余查体正常。入院后查胸部CT平扫提示左肺下叶及右肺中叶纤维化灶，右侧乳腺团块病变，恶性病变可能大；头颅MR平扫、全身骨扫描SPECT及其他检查均无特殊。由于患者本人及家属拒绝行肿物穿刺活检术，于8月4日在全麻下行右侧乳腺肿物切除术，术中探查可见约5.0 cm×4.5 cm×1.8 cm肿物，呈不规则类圆形，位于乳腺腺体内，术中快速冰冻结合肉眼及镜下形态不除外淋巴来源的淋巴瘤或分化不确定的肿瘤。遂再次行右侧乳腺肿物扩大切除术，切除物大体标本见图1A。术后病理示：(右侧)乳腺结合形态学及免疫组化支持非霍奇金淋巴瘤，弥漫大 B 细胞淋巴瘤(图1B)。免疫组化：瘤细胞CD3(-)， CD20 (弥漫+)，PaX-5(+)，CD21(弱+)，CD23(-)，CD10(-)，Bcl-2(>70%+),Bcl-6(弱+)，Mum -1(+),C-myc(10%+),Ki -67(80%～90%+),ER(-),PR(-)，GCDFP-15(-)，GATA3(-)。术后送右乳肿物二次扩大切除物未见肿瘤细胞。结合病理结果诊断为原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤。综合考虑患者个体情况欠佳，患者本人及家属拒绝术后放化疗。

图1 患者右乳切除肿物及术后病理(HE染色，×100)

讨 论原发乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma,PBL)绝大多数初诊时以肿块为主要临床表现，缺乏典型性，与乳腺癌、乳腺炎性疾病等有相似的临床及影像学表现。由于该病罕见，关于其流行病学、预后及其生物学行为等信息仍不清楚，因此，几乎无前瞻性的证据来指导临床医生选择最优的治疗方案。PBL有多种组织学亚型，原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤 (primary breast diffuse large B-cell lymphoma， PB-DLBCL)是最常见的亚型，50%以上CD20+[1]，恶性度较高，进展迅速，尤其容易在乳腺和中枢神经系统复发转移[2-3]。通过系统综合治疗是可能治愈的，5年生存率达75%～80%[4-5]。本研究就本例PB-DLBCL患者进行探讨，以期提高对该类疾病的认识。

研究显示，女性几乎是唯一的发病人群[2-4]，很少有男性，这表明性激素在原发性乳腺淋巴瘤的发病机制中可能发挥重要作用。发病年龄范围比较广，可以发生在任何年龄段[5]。典型特征是无痛性单侧乳腺肿块，右侧乳腺受累多见，而且以外上象限为主[4-6]，本病例病灶在右乳外上象限，与文献报道一致。仅有不到5%的病例累及双侧，双侧乳腺受累可能提示预后不良[7-8]。临床表现多以无痛性乳腺肿块为首发症状，肿块大小不一，个别患者可有肿块疼痛并伴随发热、盗汗、体质量减轻等全身症状，几乎没有皮肤红肿、橘皮样改变、乳头凹陷或溢液等，可累及同侧腋窝淋巴结，因此初诊时难以与乳腺癌鉴别。PBL诊断方法包括影像学检查(乳腺X线摄影、超声造影、MR和PET等)、细针穿刺细胞学检查、手术切除活检及彩色超声引导下粗针穿刺活检等。目前该病诊断金标准仍然是病理诊断。PB -DLBCL的临床分期和分级严格参照1972年Wiseman等提出的标准[9]，准确的诊断对于这类恶性肿瘤的分级、分期至关重要，对后期监测复发、随访等也有帮助。

PB-DLBCL的治疗方法主要包括化疗、手术和放疗等综合治疗，但最佳的治疗模式仍在探索中。化疗是治疗结节性及其他结外非霍奇金淋巴瘤的主要手段，化疗的选择应根据组织学亚型、疾病范围及患者的具体情况而定。手术仅作为诊断用途，而非治疗手段，所有诊断为PB-DLBCL患者，乳腺切除术对提高PB-DLBCL 患者生存率和减少复发风险无益[5]。淋巴结转移情况决定了放疗和化疗的最佳治疗模式，也决定了患者的预后。放射治疗的主要作用是继化疗后巩固治疗，可降低局部复发率，放疗的靶区通常包括患侧乳腺、胸壁、腋窝，对侧乳腺是否常规放疗尚存在争议。研究显示，绝大多数PB-DLBCL选择的是DLBCL标准化疗方案CHOP/R-CHOP方案[2-3，5]，其他化疗方案还包括R-CODOX-M/R-IVAC、EPOCH、DICE等，这些方案是否优于R-CHOP还有待进一步研究。考虑本患者79岁高龄，机体情况欠佳，患者家属拒绝行放化疗，术后未进行任何抗肿瘤治疗。国内学者对于PB-DLBCL相关研究显示[10-11]，经上述综合治疗后疗效均较好，而且接受治疗的这些患者中最大年龄77岁，所以在选择治疗策略时考虑患者的个体化状况是极其必要的。本例患者预后情况还在进一步随访之中。由于目前绝大多数是小规模回顾性研究，因此，PB-DLBCL复发模式在所有研究中并不一致，临床医生对PB-DLBCL患者常规使用预防性中枢神经系统治疗尚无共识，探索其中枢复发的高危因素对是否进行中枢预防更具指导意义。

PB-DLBCL的总生存率(OS)和疾病无进展生存期(PFS)呈上升趋势，这可能是由于综合治疗方法的改进，尤其是随着快速发展的针对CD20+B细胞淋巴瘤靶向治疗的出现，比如利妥昔单抗，进一步提高了PB-DLBCL患者的生存期[3，5],由此表明利妥昔单抗能改善PB-DLBCL患者的预后，因此，临床上学者普遍认为在PB-DLBCL系统化疗中联合应用利妥昔单抗。

此例PB-DLBCL，PB-DLBCL临床表现和影像学均不典型，和乳腺癌难以鉴别，早期诊断主要是依靠先进的影像学技术、准确的组织病理学检查和免疫组化分析，而正确的临床分期和分级对于选择最佳的治疗模式至关重要。目前虽然在系统性化疗基础上联合手术或放疗为普遍的治疗方法，但其标准的一线治疗模式尚未达成共识。有待多中心大样本的前瞻性研究，从而为临床医生提供全面可靠的治疗建议和指南。