探讨西藏地区2型糖尿病肾病患者早期诊断指标的临床价值*

卓永 赵耕

1 西藏自治区昌都市藏医院 西藏昌都 854000

2 天津医科大学朱宪彝纪念医院 天津 300134

2 型糖尿病(T2DM)是最常见的慢性代谢性疾病之一,主要是指胰岛素分泌不足，或者是伴有胰岛素抵抗类型的糖尿病[1]。2 型糖尿病的并发症与高血糖状态导致的各器官长期损害有关,严重影响患者的寿命和生活质量[2]。其中，糖尿病肾病(DKD)[3]是最常见的糖尿病并发症之一。在大多数情况下,早期肾损害是无症状的，临床发现的DKD 患者多已处于中晚期。早期对糖尿病肾病进行诊断和干预，可以逆转、甚至消除潜在的肾损伤。因此,DKD 的早期诊断和治疗至关重要[4]。近年来，血清胱抑素C、血肌酐、尿β2-微球蛋白作为早期糖尿病肾病诊断的敏感指标，逐渐被临床所接受，但它们对西藏地区患者的诊断价值仍不明确。本研究以西藏地区2 型糖尿病肾损伤患者作为研究对象，探讨血清胱抑素C、血肌酐、尿β2-微球蛋白的临床诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2019 年1～6 月收治的90 例藏族2 型糖尿病患者作为研究对象，根据24h 尿检连续尿蛋白排泄率(UAER)水平不同，将患者分为：正常白蛋白尿组(DN1)：24h 尿检连续尿蛋白排泄率(UAER)＜30mg/24h；微量白蛋白尿（DN2）组：3 个月内连续尿检连续尿蛋白排泄率(UAER) 为30～ 300mg/24h；临床白蛋白尿（DN3）组：尿检连续尿蛋白排泄率(UAER) ＞300mg/24h。每组各30 例患者。同时随机选取该期间健康体检者30 名作为对照（NDN）组。

1.2 相关标准

1.2.1 2 型糖尿病诊断标准

参照 2013 年版2 型糖尿病防治指南提出的糖尿病诊断标准[5]：（1）空腹血糖（FBG）测定≥7.0 mmol/ L；（2）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2h 后血糖测定≥11.1 mmol/ L，无典型表现的病人应该择日再测定一次；（3）具有“三多一少”（多饮、多食、多尿、体重值降低）等糖尿病的典型表现，且随机血糖测定≥11.1 mmol/ L。

1.2.2 纳入标准

（1）符合1.2.1 的2 型DN 诊断标准；（2）年龄在40 岁～70 岁；（3）神志清楚，生命指征平稳，能配合治疗者；（4）签署知情同意书者。

1.2.3 排除标准

（1）原发性高血压病,重度贫血病史者；（2）存在泌尿系结石、肾小球肾炎或肾盂肾炎等其他病因导致的急性肾损伤患者;（3）合并创伤、手术、感染、肿瘤等应激情况，或正在使用全身性皮质醇治疗等影响糖代谢药物者；（4）病例资料不完整者。

1.3 研究方法

1.3.1 标本采集

所有受检者于清晨空腹状态下采集静脉血，每管3ml，其中，肝素抗凝血以3500r/min 的转速离心5min后，待测；EDTA-K2 抗凝血用于测定糖化血红蛋白。所有受试者均留取24 小时尿，记录尿总量，混匀后取5ml 于干净试管内送检。

1.3.2 各项指标检测方法

采用尿素酶-谷氨酸脱氢酶法测定尿素（Urea）、肌氨酸氧化酶法测定肌酐（血Crea）、GPO-PAP 酶法测定甘油三酯（TG）、CHOD-PAP 酶法测定总胆固醇（TCHO）、胶乳增强免疫比浊法测定胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys C)、β2-微球蛋白（β2-MG）、高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（HbA1C）、免疫透射比浊法测定尿微量白蛋白（MAlb），仪器为日立公司008AS 全自动生化分析仪，配套试剂由四川迈克生物公司提供。24h UAER=UmAlb×尿量。

1.3.3 统计学处理

采用SPSS22.0 统计软件进行统计学处理和分析，计量资料以x±s 表示，两组间比较采用t 检验，多组比较采用方差分析，各指标间的相关性分析采用Pearson 分析，P ＜0.05 为差异有统计学意义。各指标的诊断价值采用ROC 曲线进行分析，曲线下面积(area under curve，AUC) ≥0.750 提示诊断价值较高。

2 结果

2.1 患者一般情况及临床实验室指标比较 见表1～2

表1 不同患者组一般情况对比（）

表1 不同患者组一般情况对比（）

注：NDN 组、DN1 组、DN2 组和 DN3 组分别为健康对照组、正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组及临床白蛋白尿组；与 NDN 组比较，aP ＜0.05。

表2 不同患者组临床实验室指标对比

2.2 血Crea、Cys C、尿β2-MG 与eGFR 相关性分析

血Crea、Cys C、尿β2-MG 与eGFR 相关性分析结果如表1 所示。血Crea、Cys C、尿β2-MG 与eGFR 均呈负相关，相关指数分别为-0.669，-0.863，-0.821。

图1 血肌酐、血清胱抑素C、尿β 2-微球蛋白与eGFR 相关性分析

2.3 血Crea、Cys C、尿β2-MG 单独或联合应用于糖尿病肾病诊断的效能分析

血Crea、Cys C、尿β2-MG 单独或联合应用于诊断糖尿病肾病的ROC 曲线如图2 所示。采用血Crea单独诊断糖尿病肾病的 AUC 值为0.757（95% CI：0.673，0.841），cut-off 值取70.75 umol/L 时，诊断灵敏度为0.678，特异度为0.767。采用血清Cys C 单独诊断糖尿病肾病的 AUC 值为0.879（95% CI：0.849，0.909），cut-off 值取0.945 mg/L 时，诊断灵敏度为0.813，特异度为0.833。采用β2-MG 单独诊断糖尿病肾病的AUC 值为0.954（95% CI：0.940，0.968），cut-off 值取0.23 mg/L 时，诊断灵敏度为0.889，特异度为0.967。血Crea、Cys C、尿β2-MG 联合应用于诊断糖尿病肾病的AUC 值为0.970。

图2 血肌酐、血清胱抑素C、尿β 2-微球蛋白单独或联合应用于诊断糖尿病肾病的受试者工作特征曲线

3 讨论

糖尿病肾病作为糖尿病最常见的微血管合并症，严重威胁着患者的生命安全。早期发现并对糖尿病肾病患者进行干预，有可能逆转甚至消除潜在的肾损伤。由于存在地区及民族差异性，现有诊断指标用于西藏地区藏族DKD 患者的诊断价值仍不明确。因此，探索及评估早期肾损伤指标对西藏地区藏族DKD 患者的诊断价值至关重要。

Cys C 是一种分子量为13.3 kDa 的小分子蛋白，血液循环中的Cys C 主要通过肾小球滤过从血流中滤除，然后经过远端小管时几乎完全被重吸收，且不伴有肾小管分泌[6]，因此，Cys C 的合成通常是恒定的，不太受到年龄、性别、营养状况、炎症反应或饮食的影响。即使微小的肾小球损伤也会导致血清Cys C 水平显著升高，导致疾病进展。因此，Cys C 被认为是一种比GFR 更为敏感和特异性的肾损伤诊断指标[7,8]。Cys C 已被证明作为评估肾功能的标志物优于血肌酐，并且与单独检测肌酐的方法相比，Cys C 和肌酐联合检测可以提高肾损伤的评估能力[9-11]。Vijay 等研究表明[12]，2 型糖尿病肾病早期患者与无肾病患者相比，Cys C 水平升高，且Cys C 水平升高与尿微白蛋白水平呈正相关。Zhang 等[13]研究表明，在T2DM 中，血清Cys C 比血清肌酐对GFR 的估计更敏感。Cys C 是早期肾脏疾病的良好标志，受其他因素影响较小，可能比血清肌酐更准确地反映早期DN 的情况，是诊断DN的理想内源性指标。

β2-MG 是一种低分子量蛋白(11.8 kDa)。同Cys C 相似，β2-MG 被肾小球过滤，然后几乎完全被近端小管重新吸收和分解[14]。因此，尿β2-MG 是肾损伤的敏感生物标志物。大量文献表明[15-17]，在糖尿病肾病早期病程，尿液样本中的白蛋白排泄保持在正常范围时，β2-MG 的水平已经明显升高。Jiang X 的研究表明，与非糖尿病对照组相比，肾功能相对正常(eGFR ≥90 mL/min)的糖尿病患者，β2-MG 水平明显升高[18]。Mise K 等人研究发现[19]，尿β2-MG 的水平与T2MD导致的肾小管间质损伤的严重程度显著相关。这些数据表明，尿β2-MG 不仅在糖尿病肾病早期预测中起重要作用，同时也是监测糖尿病肾病疾病进展的良好指标。

在本研究中，与BUN 和eGFR 相比，血Crea、血Cys C 和尿β2-MG 可以良好的区分DN1 组和NDN 组，是诊断早期DKD 的良好指标。同时，血Crea、血Cys C 和尿β2-MG 水平DN3 组 ＞ DN2 组 ＞ DN1 组 ＞ NDN组，可以用于DKD 疾病进展的预测。在相关性分析中，血Crea、血Cys C 和尿β2-MG 均与eGFR 具有良好的相关性，相关系数分别为-0.669，-0.863，-0.821。通过ROC 曲线分析，血Crea、血Cys C 和尿β2-MG 单独用于DKD 诊断的AUC 值分别0.757，0.879和 0.954，与血Crea 相比，血Cys C 和尿β2-MG 具有更好的诊断敏感性和特异性，与前文其它地区研究结论相符。为进一步探讨血Crea、血Cys C 和尿β2-MG对DKD 的诊断意义，本研究对三种指标联合联测做了ROC 曲线分析，AUC 值为0.970，诊断效果优于各指标单独应用。以上结果与前文其它地区研究结论相符，血Crea、血Cys C 和尿β2-MG 联合检测可以作为西藏地区DKD 早期诊断和疾病进展预测的良好指标。