周婉瑜应用半夏泻心汤加减治疗wAMD并发RPE 撕裂的经验探讨

吴建国，周婉瑜，韦东

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）也称为老年性黄斑变性[1]。在中医学上归属于“视瞻昏渺”“暴盲”“视瞻有色”“视物异形”“视直如曲”“血灌瞳神”等[2]，其中湿性年龄相关性黄斑变性（wet age-related macular degeneration，wAMD）是导致老年患者致盲的主要眼病之一[3]，也有研究[4]指出黄斑变性是导致45 岁及以上人群失明的首要原因，且呈低龄化发展趋势。wAMD 其病理基础为脉络膜新生血管（choroidal neovascularization,CNV）的形成，可引起视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）脱离等并发症[5]，RPE 撕裂常伴有出血或渗出，出血通常局限于视网膜下间隙，严重时可突破玻璃体，导致严重的视力丧失，并且预后较差，目前尚缺乏理想的治疗方法[6]。RPE 撕裂发生的主要原因是CNV 的收缩切向力影响了RPE 层而导致其病变，常见的眼科治疗如激光光凝（laser photocoagulation）、光动力治疗（photodynamics therapy，PDT）和抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growthfactor，anti-VEGF）治疗均可能导致其发生[7-8]。Shah CP 等[9]2006 年首次报道了玻璃体内注射贝伐单抗（bevacizumab）在wAMD 引起的隐匿性脉络膜CNV 治疗中会发生RPE 撕裂，且较高剂量雷珠单抗（2 mg）的RPE 撕裂发生率更高[10]。对于继发于CNV 引起AMD 的视网膜色素上皮脱离（retinal pigment epithelium detachment，PED），有研究[11]发现即使经过anti-VEGF 治疗，RPE 撕裂的发生率仍为17%。Sarraf 等[12]将RPE 撕裂分为4 级：1 级撕裂定义为＜200 μm；2 级撕裂在200 μm 和1 个视乳头直径（papillary diameter，PD）；3 级撕裂为＞1 PD；4 级为＞1 PD 并累及中心凹。Clemens 等[13]也指出其分级与治疗预后视力关系密切，积极抗VEGF 治疗可以促进RPE 修复并防止视力恶化，治疗上其中2 级、3 级的视力预后较好，4 级预后视力很差；RPE 撕裂治疗修复模式分为2 种：RPE 修复和瘢痕修复，3 级及以下的RPE 撕裂患者抗VEGF 后主要为RPE 修复疗效较好，然而4 级RPE 撕裂患者主要以瘢痕修复为主，即使持续给予抗VEGF 治疗，其视力预后亦不佳。临床上，光学相干层析成像OCT（optical coherence tomography，OCT) 和荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）是明确RPE 诊断和评估其病情变化的常用方法[14-15]。

中医学认为“视瞻昏渺”“暴盲”等与脏腑功能密切相关，脏腑气机的升降失调、肝失疏泄、脾失健运以至气血运行不畅，不能濡养清窍，目失所养，可导致视物不清、视力骤降等病变。中医根据辨证论治在改善病患者的视力、延缓疾病进展及改善全身症状上具有积极的作用。周婉瑜教授（下称“周老师”）在临证运用中医药辨证论治本病临床疗效显著，兹将其经验总结于此，以冀抛砖引玉，共同探讨。

1 wAMD 及并发RPE 撕裂的病因病机

五脏六腑之精皆上注于目而为之精，老年人肝肾亏虚，精血不足，故目失濡养。《银海精微》[16]言：“肝肾之气充，则精彩光明；肝肾之气乏，则昏蒙眩晕”，肝肾之气的盛衰，直接关系到视觉功能。同时脾为气血生化之源，如脾失运化无力，津液气血不循经而行，则湿浊内生，上犯清窍，阻碍神光发越；同时脾虚不能运化水湿，聚湿生痰，浊气上犯，可致视物昏矇，以至发为“视瞻昏渺”“视物异形”。正如《审视瑶函》[17]中所言：“夫目之有血，为养目之源，充和则有发生长养之功，则目不病，少有亏滞，目病生矣”。因此，wAMD 的病因病机应该与脏腑的功能异常密切相关。肝失疏泄、脾失健运、气机的升降失调以至气血运行不畅，不能濡养清窍，目失所养，从而出现视物不清、视力骤降等病变。

近年来普遍认识到wAMD 的发病与肝、脾、肾等脏腑功能的异常密切相关。如刘新泉等[18]指出wAMD的病机改变与脏器虚衰有关，脾虚运化水湿的功能失常导致水液停滞体内，形成水肿，水湿日久郁而化热可阻碍气机，致气郁化火，上泛于目，从而引起出血渗出，遮蔽神光而致视直如曲。韦企平[19]认为本病初期多因肝肾不足、精亏血瘀型，而中晚期多因脾虚气弱、气不摄血及肝脾失调、痰瘀互阻型所致。李传课[20]提出AMD 发病多因肝脾失调、升降失常，加之年老体衰、肝肾亏虚，易引起出血、渗出等。庄曾渊[21]提出对AMD 进行辨证论治，指出其肝郁脾虚证者病在肝脾，病机为“本虚标实”，症状体征为视力下降、视直如曲，黄斑区RPE 脱离等。综上所述，虽然各医家辨证有所不同，但大多认为本病虚实夹杂，多以肝肾亏虚或脾气亏虚与痰瘀互结为其主要的病因病机，AMD 发生、发展与肝脾功能紧密关系。

周老师素来重视肝脾在眼病发病中的作用，认为wAMD 并发RPE 撕裂发生于黄斑局部，仍属中医“视直如曲”“视瞻昏渺”等范畴，其病机主因肝失疏泄，脾失健运而水湿泛滥、痰湿积聚，终致RPE 撕裂脱离、黄斑水肿、或伴有浆液性渗出、或大量出血致视力严重受损。周老师指出，伴有RPE 撕裂的患者病机更为复杂，多为虚实夹杂，常因急性大片出血及黄斑水肿，而致瘀阻脉络，使病情更重，致视力严重受损，而不伴有RPE 撕裂者多见虚证，也可因虚致实而见虚实夹杂证，多因肝郁脾虚、水湿运化不利而致黄斑水肿。如情志不遂，导致郁怒伤肝，肝失调达，肝气乘脾，损伤脾气，脾不统血，致血溢络外，而脾运化水湿的功能失常，必然导致水液在体内的停滞，形成水肿，由此出现出血、水湿、痰饮等各种病理产物积聚，上泛于目，阻碍气机，遮蔽神光而致视直如曲、视物昏花。因此，在wAMD 的中医辨证中注重对肝脾病机的把握，发现肝郁脾虚证者更容易引起情志异常而致全身症状，诱发、加重眼底出血、撕裂等并发症。

此外，脾胃互为表里，为人体气机升降之枢纽。若脾胃升清降浊功能失常，可直接影响其他脏腑的功能活动，进一步影响气血运行，若血不能滋于目，则目失濡养，出现眼部各种病理变化。邱礼新[22]也提出在“内五轮学说”中，黄斑属脾，黄斑病变和脾胃的运化功能联系密切。若脾胃升清降浊功能失常，痰浊瘀血闭阻目中窍道，致神光发越无力，出现黄斑水肿、渗出、出血等病变。《兰室秘藏》[23]曰：“脾虚则五脏之精气皆失所司，不能归明于目也”。《脾胃论》[24]云：“耳、目、口、鼻为清气所奉于天……内伤脾胃，百病由生”。因此，周老师强调脾胃的升清降浊功能是维持耳聪目明的关键，在眼病的病因病机中尤其重视对肝脾（胃）脏腑病机的辨识。

2 wAMD 及并发RPE 撕裂的治法方药

中医辨证施治wAMD 及并发RPE 撕裂在促进出血及渗出吸收、减少并发症、改善全身症状等方面临床疗效明确。中华医学会眼科学分会眼底病学组在2013 年制定了《中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径》将AMD 分为早期、中期、进展期[25]。与西医分期治疗类似，中医也提出了分期辨证论治AMD的诊疗方案[21]。早、中期治疗多以补益肝肾、健脾利湿、调和肝脾、补气养血、理气行水为主；晚期则多治以益精明目、凉血化瘀、软坚散结等方法。如庄曾渊等[1,26]认为浆液性PED 期出现黄斑区RPE 层脱离，伴随有胸胁胀满，腹痛欲泻，神疲乏力等，证属肝脾不调者，以柴芍汤加减为代表方药治之，通过疏肝健脾、利湿化痰，有效促进水湿吸收，改善RPE 脱离等病变，并改善患者视力及全身伴随症状。庞赞襄[27]治疗肝郁脾虚型AMD，对出现黄斑区水肿、渗出及出血等表现者，多采用经验方“清肝解郁益阴渗湿汤”，起到补脾和胃、健运中焦，发挥改善黄斑区功能、提高视力的作用。

周老师认为，本病早、中期更应重视清热利湿，凉血止血，疏肝健脾，调理气机；晚期出血渗出吸收缓慢者，可采用软坚散结、活血通络等为主，若视网膜黄斑出血，证属肝阳上亢，则治以滋阴潜阳，凉血止血；若证属肝脾失调、升降失常，治当以疏肝健脾、和胃化湿。

此外，周老师指出，本病治疗中健脾的同时还要重视疏肝。在具体的方药选择上，认为半夏泻心汤具有健脾化湿、升清降浊的作用，结合本病的病机特点，以本方酌加疏肝理气、凉血化瘀之品，能更好发挥调肝理脾、健脾理气化湿之功，以使脏腑功能健运，气机得畅，清阳得升，精血足，而目自明矣。此外，由于本病具有虚实夹杂的病变特点，因此在临证中要处理好扶正与祛邪的关系，而扶正应贯穿于治疗的始终。

3 半夏泻心汤加减治疗wAMD 及并发RPE 撕裂的运用心得

半夏泻心汤首见于《伤寒杂病论》，方由半夏、黄芩、干姜、黄连、人参、大枣、炙甘草7 味药物组成，具有和中降逆消痞之效。方中黄芩、黄连苦寒以泻湿热；半夏、干姜辛温以驱寒散结；人参、甘草、大枣甘温补脾益气。全方辛开苦降以顺升降、寒温同用以和阴阳，补泻兼施以调虚实。根据中医辨证论治、异病同治的思想，当其他系统疾病出现脾胃不和、寒热互结、气机升降失调等证候的疾病，都可应用半夏泻心汤加减以治之[28-29]。而现代药理研究结果也提示，半夏泻心汤对于炎症因子具有抑制作用[30]。半夏泻心汤可下调VEGF 和Bcl-2 蛋白的表达，提示其具有抗VEGF 作用[31]，为该方用于治疗本病提供了一定的科学佐证。

周老师临证善以半夏泻心汤加减治疗wAMD及并发RPE 撕裂。半夏泻心汤原用于治疗小柴胡汤证误下而致的心下痞证，心下痞、呕吐、下利、肠鸣是半夏泻心汤的主证，也是应用半夏泻心汤的关键。但临证之时又不能拘泥于这些症状，只要辨证具有寒热虚实错杂或中虚湿热的病机，皆可以半夏泻心汤加减治疗。RPE 撕裂在临床属急重症，尤为4 级RPE 撕裂更甚，可导致视力骤降，目前西医治疗效果不理想，中医治疗可能是值得期待的选择。

因此，周老师在治疗上也根据其肝脾失调、水湿潴留、痰瘀互结之虚实夹杂的病机，结合全身症状，抓住病机核心，以半夏泻心汤加减治之。如伴有胸胁胀满，情志不畅，咽干口苦等躯体症状者，以半夏泻心汤加柴胡、郁金、车前子；伴有便溏，乏力者，以半夏泻心汤加白术、党参、白扁豆等。周老师认为，本病无论病在何期，都要治病求本，标本兼治，因此脏腑功能的调整是贯穿全程的，而肝、脾调护尤为重要。

4 验案举隅

患者刘某某，男，65 岁，2020 年11 月7 日初诊。主诉：右眼视力骤降1 周，伴眼前黑影遮挡。1 周前患者因wAMD 行右眼玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，后自觉视力骤降，视物不清有严重遮挡感。患者拒绝继续抗VEGF 注射治疗，欲寻求中医治疗来诊。2008 年曾行双眼白内障超声乳化联合人工晶体植入术。刻下症：诉右眼视物模糊，眼前大团黑影遮挡，左眼无明显不适。现口苦咽干，胃脘不舒，痞塞嘈杂感明显，伴泄泻（2 次/日），情绪低落，闷闷不舒，纳眠差。苔黄腻，舌边齿痕，脉弦。专科检查：右眼视力，指数/30 cm，矫正不提高，左眼视力0.5，矫正1.0。双眼前节无异常，双人工晶体位正。右眼黄斑区有RPE撕裂灶，病灶部分隐约可透见脉络膜血管，裸露脉络膜区域，平行于PED 的颞缘，与之相邻的是一个相邻的色素过多区域，伴有约8 PD 视网膜前出血、渗出，黄斑区小部分区域由于色素上皮卷曲呈暗红色（图1A）。OCT 显示右眼黄斑区水肿，伴有视网膜下血管新生和出血，色素明显脱失，网膜下纤维增生，可见卷起的RPE 呈撕裂状态，撕裂区RPE 光带的缺失，其轮廓不规则，并伴有RPE 层焦点中断的穹丘状结构形态（图1E）；左眼后极部可见玻璃膜疣，黄斑区色素紊乱。西医诊断：（1）双眼年龄相关性黄斑变性（右眼湿性，左眼干性）；（2）右眼RPE 撕裂。中医诊断：右眼暴盲（肝郁脾虚，络伤出血）。治则：调和肝脾，凉血止血。处方：半夏泻心汤加减（法半夏12 g，干姜10 g，黄芩10 g，黄连6 g，党参10 g，大枣4 枚，炙甘草6 g，柴胡10 g，合欢皮10 g，茯神20 g，生龙骨15 g，珍珠母15 g，车前子10 g，旱莲草10 g，仙鹤草10 g）。水煎服，每日1 剂，每日3 次，饭后温服。

二诊：1 个月后，视物遮挡及变形明显好转，眼前大团黑影明显减轻，右眼视力0.06，矫正视力0.1，眼底视网膜出血明显减轻，黄斑区视网膜下浆液明显吸收（图1B）。黄斑区色素上皮缺损明显好转，但伴有视网膜下纤维增生。OCT 可见RPE 卷曲荧光条带，一条色素上皮脱离区的斜行线，呈平行隆起状态（图1F）。FFA 显示：右眼早期荧光增强，脉络膜透见荧光，裸露的脉络膜显示为界限分明的高荧光窗样缺损域，显示RPE 撕裂病灶由于暴露Bruch 膜和脉络膜而呈不规则半球形强荧光，黄斑区视网膜色素上皮及神经上皮均有浆液性脱离，色素上皮缺损处FFA 早期荧光增强（图1D）；晚期显示色素上皮撕裂处的Bruhc 膜着染荧光，撕裂边缘卷曲RPE 呈遮蔽荧光，该处失去了视网膜色素屏障，荧光素渗漏增强从脉络膜毛细血管弥散，提示有视网膜下CNV 存在（图1H）。患者口苦咽干，胃脘不舒，痞塞嘈杂感明显减轻，睡眠易醒，苔黄腻，舌边齿痕，脉弦。治以调和肝脾，活血消滞；处方：上方减旱莲草、仙鹤草，加山楂10 g，鸡内金15 g，浙贝母15 g。

三诊：2 个月后，自觉视物较前清晰，全身症状也明显改善。右眼视力0.1，矫正视力0.3，视物遮挡及变形明显减轻，视网膜出血再好转（图1C），OCT检查右眼黄斑区视网膜下浆液大部分吸收好转，黄斑区色素上皮缺损明显好转，伴有视网膜下纤维增生（图1G）。

图1 患者刘某某中医治疗前后眼底影像学资料。1A 治疗前眼底彩照，黄斑区有RPE 撕裂灶（红箭头），小部分区域由于色素上皮卷曲呈暗红色，病灶隐约透见脉络膜血管，伴有视网膜前出血、渗出，撕裂程度大于1PD 并累及中心凹；1B 二诊眼底彩照，出血明显减轻，黄斑区视网膜下浆液明显吸收；1C 三诊眼底彩照，视网膜出血好转；1D 二诊FFA 早期，脉络膜透见荧光，显示为界限分明的高荧光窗缺损域，黄斑区RPE 及神经上皮均有浆液性脱离；1E 治疗前OCT，黄斑区水肿，伴有视网膜下血管新生和出血，可见卷起的RPE 呈撕裂状态，撕裂区RPE 光带的缺失，伴有RPE 层焦点中断的穹丘状结构形态（红箭头）；1F 二诊OCT，色素上皮缺损明显好转，伴有视网膜下纤维增生，见RPE 卷曲荧光条带平行隆起状态；1G 三诊OCT，黄斑区视网膜下浆液明显吸收，RPE 缺损好转，伴有视网膜下纤维增生；1H 二诊FFA晚期，RPE 撕裂处的Bruhc 膜着染荧光，荧光素渗漏增强从脉络膜毛细血管弥散，提示有视网膜下CNV 存在

按语：本案患者就诊前于右眼注射雷珠单抗1 周后出现视力急剧下降并伴眼前黑影遮挡，OCT 示撕裂程度属于RPE 4 级撕裂。该患者素来脾胃虚弱，本次患病后情志焦虑、郁怒不舒，肝失条达，气机升降失常，血行不畅，目失濡养，而致右眼暴盲、出血。同时，临床表现出口苦咽干、胃脘不舒、嘈杂痞塞、泄泻等寒热错杂、肝脾（胃）不和、运化失调之寒热痞证；复因情志不舒、肝郁化火、气血不和，故烦躁不安、难以入眠。苔黄腻、边有齿痕，脉弦，也是肝郁化火、湿热内阻之征。患者全身症状表现符合半夏泻心汤证，故当半夏泻心汤加味治疗。加柴胡以疏肝理气，助气机运行，加车前子利水胜湿，加合欢皮、生龙骨、珍珠母镇静安神，加旱莲草、仙鹤草凉血止血，再以甘草调和诸药。全方能调脾胃之升降，复中焦运化，湿浊得化，则中焦痞闷自消，而目之阴霾自散；同时能疏肝健脾，使肝气条达、脾运复健，则中焦气行而一身之气畅，气血复其运行，则精微得以上注目系，目得所养而能视精明。同时，考虑到气行则血行，适以凉血止血、补虚收敛之品防局部出血，则一身之气血流畅而无出血之虞。此外，针对眠差、易醒，予镇静安神之品以对症治疗，并且，为防瘀后留滞，以山楂、鸡内金、浙贝母对症处理而收全功。

5 小结

wAMD 并发RPE 撕裂发生于黄斑局部，属中医“视直如曲”“视瞻昏渺”等范畴，RPE 撕裂在临床属急重症，目前西医治疗效果不理想，患者耐受性及依从性差。周老师认为wAMD 可从肝脾论治，临证擅以半夏泻心汤加减治之，对wAMD 并发RPE 撕裂者，在存在肝脾（胃）不和、寒热虚实错杂的情况下，皆可以半夏泻心汤加减治疗。强调治病求本、标本兼治，在本病的治疗中脏腑功能的调整是贯穿全程的，需辨证论治、整体论治，而不仅限于眼部症状的调治。以上为周老师运用半夏泻心汤治疗肝脾不调型RPE 撕裂的经验，兹将其总结整理，供大家参考。