以突发视力下降为首诊的混合性结缔组织病1例

杨昌璐，苏艳，闫晓玲，周剑，韦企平，肖艳萍

混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）是一种伴有多种异常自身抗体的自身免疫性疾病，可累及全身多个系统受累，但视网膜病变在MCTD 中少见报道[1]，本文报道1例以视力下降为首诊的MCTD，报告如下。

1 临床资料

王某，女，40 岁。双眼视力突然下降7 d 就诊（2020 年5 月6 日）。患者诉6 个月前陆续出现面部皮肤紧绷，双上肢远端皮肤变硬、晨起指尖皮肤变色、肌力下降（Ⅲ级）、脱发、光过敏及口干等表现，未予重视。7 d 前无明显诱因突然出现双眼视力下降，自行点药（左氧氟沙星滴眼液）后症状无好转，故来就诊。就诊时双眼视物模糊，无眼红眼痛，无视物变形。查视力：右眼0.2（矫正），左眼0.4（矫正）。双眼球运动无明显受限。双眼对光反射稍迟钝，余前节检查均正常。血压210/140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。中医四诊：面色暗淡，时感乏力，畏光，口干，纳呆寐差，二便调。舌暗红，有瘀点，苔薄白，脉弦。眼底彩照示：双眼视乳头边界欠清，色淡红，视网膜动脉细，静脉迂曲扩张，可见出血及棉絮斑（图1A、1B）。光学相关断层扫描（optical coherence tomography，OCT）示：双眼视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）增厚；双眼黄斑水肿（图1C、1D）。眼底荧光血管造影（fluorescein fundus angiography，FFA）示：双眼视网膜动、静脉循环略延迟，视网膜散在点状及团状高荧光，后期视乳头周围及各象限视网膜高荧光渗漏，周边视网膜毛细血管渗漏，视网膜可见低荧光斑。类风湿关节炎病史1 年，规律服用来氟米特片、醋酸泼尼松片和硫酸羟氯喹片。胃食管反流病病史2 个月，规律口服奥美拉唑。西医诊断：（1）双眼视网膜静脉阻塞（原因待查）；（2）双眼黄斑水肿；（3）类风湿关节炎；（4）胃食管反流病。中医诊断：（1）双眼暴盲（气虚血瘀证）；（2）痹病。即刻收治入院。

图1 入院时患者眼底彩照及OCT 图像。1A、1B 右眼及左眼眼底彩照，可见双眼视乳头色淡边欠清，视网膜动脉细，静脉迂曲扩张，可见散在棉绒斑（右眼较多）及视网膜片状出血；1C、1D 右眼及左眼OCT 图像，可见黄斑区神经上皮浆液性脱离及黄斑囊样水肿

入院后予注射用血栓通注射液450 mg 静滴，腺苷钴胺注射液1.5 mg 肌注，均每日1 次。硝苯地平控释片口服，每日30 mg，厄贝沙坦氢氯噻嗪片口服，每日150 mg，并监测血压。

入院后第4 d，视力及眼底同前。最高血压仍达200/110 mm Hg。患者全身症状未缓解，晨起可见雷诺现象，出现排尿困难，无尿，纳呆寐差。辅助检查回报：肾超声示未见明显异常。免疫指标：抗U1-RNP 抗体（+），抗Sm 抗体（-），ANA 筛查1:3200。血沉、IgE、IgG 均升高，补体C3、C4 均下降，尿蛋白（+），余未见明显异常。胸部CT 示：两肺下叶轻度纤维化。补充诊断：（1）混合性结缔组织病；（2）高血压病Ⅲ级（极高危组）。给予吸氧、导尿等对症治疗，随即转入风湿科继续治疗。停用来氟米特片、醋酸泼尼松片和硫酸羟氯喹片，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg+注射用环磷酰胺400 mg 静滴，连续7 d。中药治以益气宁血，祛瘀通络。方选补阳还五汤加减：生黄芪60 g、党参15 g、桂枝15 g、白芍15 g、川芎10 g、当归30 g、桃仁10 g、红花10 g、女贞子15 g、生姜10 g、大枣10 g、炙甘草3 g。7 剂，水煎服，每日1 剂。余治疗同前。

入院第10 d，查视力：右眼0.4（矫正），左眼0.6（矫正）。双眼眼底可见棉絮斑，沿血管分布的线状出血较前减少（图2A、2B）。OCT 示：双眼RNFL 较前明显改善；双眼黄斑水肿较前减轻（图2C、2D）。患者体力较前增加，面部紧绷好转，纳一般，口干、寐较前好转。血压150/90 mm Hg。将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠改片剂，每日30 mg，注射用环磷酰胺改片剂，每日400 mg，均口服。中药守方续服，余治疗同前。

图2 治疗10 d 后患者眼底彩照及OCT 图。2A、2B 右眼及左眼眼底彩照，可见双眼视乳头边界较前清晰，棉绒斑及出血斑略有减少，出血部分吸收；2C、2D 右眼及左眼OCT 图像，可见双眼黄斑区浆液性神经上皮脱离及囊样水肿较前明显减轻

入院第14 d，查视力：右眼0.5（矫正），左眼0.6（矫正）。眼底：双眼棉絮斑及出血较前减少。血压128/83 mm Hg。面部及双前臂皮肤较前变软，可自行排尿，畏光、口干较前缓解，纳可寐安，二便调。肌力V 级。辅助检查：血沉、尿蛋白均无异常。予出院。

出院1 个月后电话随诊，双眼视物均较前清晰（具体视力不详）。

2 讨论

1972 年由Sharp[2]首次报道MCTD 的临床特征除有类似系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、系统性硬化症（systematic sclerosis，SSc）、多发性肌炎（polymyositis，PM）、多发性皮肌炎（dermatomyositis，DM）及类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等疾病混合表现外，血清中还有极高滴度的抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)和抗U1 型核蛋白颗粒（ribonucleoprotein particle-U1，U1-RNP）抗体。早期重叠症状少见，但随着病程进展，重叠症状会序贯发生发展，其临床症状也逐渐加重。目前MCTD 尚无统一的诊断标准，常用的有美国Sharp诊断标准、墨西哥Alarcon-Segovia 诊断标准、法国的Kahn 诊断标准和日本的Kasukawa 诊断标准[3]。结合本例患者出现的常见表现、免疫学表现及多器官损害，符合2019 年日本研究委员会最新发布的MCTD 诊断标准[4]。MCTD 在我国发病率不明，随病情发展，MCTD 可直接发展成SLE、SSc、RA、PM 和DM 等疾病，或累及多系统损害[5]。而MCTD 预后一般优于其他免疫病，但出现肺、肾、心等并发症时可能会导致死亡[6]。

既往文献报道[7]MCTD 通常合并的眼部表现为结膜干燥、巩膜炎等眼前节病变，而累及视网膜病变则少见报道，因此临床医生易忽略眼底检查，以致于患者出现视力严重下降时才被发现，这提示对于患有免疫系统疾病特别是患有MCTD 的患者，定期详细的眼底检查是必要的。本例青年患者，无高血压病史，眼底检查可见出血斑、棉绒斑、血管迂曲等类似高血压性视网膜病变及视网膜静脉阻塞的表现，结合患者既往无高血压病史，短期内血压突然增高且难以控制甚至出现恶性高血压病，同时伴有少量蛋白尿及尿潴留的表现，需尽快明确高血压的性质。排除肾实质性损害后，根据患者既往类风湿关节炎病史，还需考虑原发病可能与全身免疫系统疾病有关，研究[8]表明，青年视网膜静脉阻塞一般症状较轻，预后较好，但亦有严重的个案，多与免疫学病变有关。此外，在患者一系列重叠症状中出现了类似硬皮病的许多症状，随病情发展继而出现少尿、蛋白尿、无尿和突发恶性高血压等临床表现，与李慧芳等[9]报道的MCTD 并发硬皮病肾危象相似。

MCTD 目前尚无理想的治疗方案，治疗以激素和改善病情的抗风湿药为主，各专科对症治疗，缓解症状。糖皮质激素为首选药物，可控制急性期症状、减少复发次数和程度，但没有证据提示激素能缩短自然病程。患者虽长期口服醋酸泼尼松、来氟米特和羟氯喹，但病情仍未得以控制，且侵犯胃、肺及肌力等多个系统，足量糖皮质激素联合环磷酰胺治疗后眼底出血得以缓解，黄斑水肿消退明显，免疫系统症状迅速缓解。因此，为减少激素不良反应,更好的获得短期及长期疗效，尤其是侵犯肺部、心血管、肾脏及系统性动脉炎的重症患者，应加用环磷酰胺等强效免疫抑制剂[10]，环磷酰胺可通过降低患者淋巴细胞数量和选择性抑制淋巴细胞功能等机制来发挥免疫抑制作用[11]。

本患者合并有明显视网膜静脉阻塞的眼底病变，结合中医四诊，为气虚血瘀之象。吴烈[12]提出在眼底血证的论治中，以人体阴阳、气血、水火平衡为核心病机，遵循止血、消瘀、宁血、补虚等治血四大法则，因此中药方选补阳还五汤以益气宁血，消瘀通络，气行则血行，防止血栓阻塞血管。方中重用生黄芪大补元气，利水消肿，党参补中气，促脾运，黄芪偏于阳而固表，党参偏于阴而补中，二药合用，使气旺血生，气足血行，祛瘀而不伤正；桂枝可温通阳气，以推动血脉运行，白芍和营理血，滋养血脉，桂枝、白芍相配，温、补、通、调并用，以调畅气血，通利血脉，两者相伍，亦有抗炎消肿的作用[13]；川芎、当归有活血行气之功，能改善血小板对血管壁的黏附作用。桃仁、赤芍可活血祛瘀，通经止痛，能有效提高纤溶酶原的活性，从而溶解血栓，同时也可抑制血栓形成[14]。现代研究[15]表明，活血化瘀药——红花具有改善眼血流动力学的作用。女贞子归肺、肝、肾三经，有滋阴增液，生津润络之效[16]；生姜、大枣、甘草共济，使人体正气充盛，以达固本培元、邪不可干之效。

综上，MCTD 合并眼底病变缺乏临床资料和救治经验，一旦合并眼底病变，病情发展迅速，若累及黄斑可致严重视力下降，或者造成全身多系统损害，因此临床中的MCTD 患者，尤其是病程较长或出现视力减退者，详细的眼部检查是必要的。反之，临床中遇到非单一性视网膜血管病变且有长期用药史时，应考虑是否与全身病相关，尤其是难以通过简单询问病史及体格检查明确病因时，不可忽略其既往史及用药史，需结合全身情况、完善相关检查，积极探究发病原因，早诊断以把握最佳治疗时机，否则可能导致患者视力不可挽回，甚至危及生命。因此，早期诊治是改善预后和提高患者生存质量的关键。患者经中西医结合治疗后，诸症明显缓解，随着激素及免疫抑制剂逐渐减量，病情控制平稳，可能为MCTD合并眼底病变患者提供一条有前景的治疗途径[3]。