自拟益气养阴汤治疗2 型糖尿病相关干眼的疗效观察

韩治华，王菊宁，魏文娟，张武锋

干眼是2 型糖尿病最常见的眼表并发症，其发病率明显高于非糖尿病人群[1]。2 型糖尿病相关干眼的致病原因复杂，发病机制目前尚不清楚。泪液高渗透压及眼表炎症可导致眼表反射性泪液减少，泪液中细胞因子水平的减少及角膜、结膜微环境紊乱可能是本病主要的致病原因。有研究[2]发现，2 型糖尿病患者泪液中的炎性因子明显增高，这提示眼表组织炎症反应可能是其主要的发病机制。气阴两虚是2 型糖尿病相关干眼患者的主要中医症型，临床治疗主要以益气养阴法为主，有研究[3]发现，益气养阴汤可改善2 型糖尿病相关干眼患者的临床症状，但其机制目前尚不清楚。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2019 年1 月1 日—2019 年12 月30 日于陕西省中医医院眼科门诊诊断为气阴两虚型2 型糖尿病相关干眼的患者80例(160 只眼)，随机分为治疗组40例（80 只眼）和对照组40例（80 只眼）。其中治疗组男20例（40 只眼），女20例（40 只眼），平均年龄（65.10±2.12）岁，2 型糖尿病平均病程（7.50±1.10）年；对照组男20例（40 只眼），女20例（40 只眼），平均年龄（64.74±2.09）岁，2 型糖尿病平均病程（7.60±1.22）年。2组患者一般临床资料比较无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并经过医院伦理委员会评审通过，已获得患者知情同意。伦理审核号：（2018）伦理第（27）号。

1.2 主要试剂、药品

泪液检测滤纸条（天津晶明新技术开发有限公司，批号：20190405-01），荧光素钠眼科检测试纸（天津晶明新技术开发有限公司，批号：20190405-07）；TNF-α ELISA 试剂盒（批号：D711045），IL-6 ELISA 试剂盒（批号：D711013），MMP-9 ELISA 试剂盒（批号：D711378）均购自生工生物工程（上海）股份有限公司。

0.1 %玻璃酸钠滴眼液（山东博士伦福瑞达制药有限公司，批号：H20054650）。益气养阴汤处方：黄芪15 g、生地黄12 g、石斛12 g、黄精15 g、赤芍10 g、泽兰12 g、沙苑子12 g、菟丝子12 g、醋香附9 g，由陕西省中医医院中药房统一加工成真空包装水煎剂，每袋200 mL。

1.3 诊断标准、纳入标准及排除标准

2 型糖尿病：（1）有典型症状，空腹≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L；（2）没有典型症状，仅有上述血糖变化者，重复1 次，血糖仍达以上值者；（3）没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0 mmol/L 或餐后血糖≥11.1 mmol/L 或糖耐量实验2 h 血糖≥11.1 mmol/L者，具有高血糖典型症状或存在高血糖危象者，随机血糖≥11.1 mmol/L。符合以上任意1 项即可诊断[4]。

干眼：（1）有干眼主观症状（眼部干涩不适、异物感、灼烧感、疲劳感、畏光、视物模糊等）1 项以上者，泪膜破裂时间（break-up time，BUT）≤5 s 或泪液分泌试验（schirmer I test，SIT）（无表面麻醉）≤5 mm/5 min；（2）有上述干眼主观症状一项以上，5 s＜BUT＜10 s 或5 mm/5 min＜SIT≤10 mm/5 min，且伴有角膜荧光染色阳性者可诊断[5]。

气阴两虚证：（1）主症。眼干涩不爽，双目频眨，不耐久视。（2）次症。口干少津，神疲乏力，头晕耳鸣，腰膝酸软，舌淡红，苔薄，脉细或沉细[6]。具备主症1 项以上，次症具备2 项或2 项以上，结合舌脉象，即可下证型诊断。上述证型由2 位中级职称以上的中医临床工作者共同进行辨证，辨证分型一致时，即可诊断。

1.4 纳入标准

（1）符合2 型糖尿病及干眼的诊断标准者；（2）符合气阴两虚型干眼中医诊断标准者；（3）入组前1 个月内未使用眼部局部药物者；（4）平素血糖控制稳定者（空腹血糖＜7.5 mmol/L）；（5）自愿加入本课题研宄并签署知情同意书。

1.5 排除标准

（1）对研究用药过敏者；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）需要长期频繁使用视频终端及口服糖皮质激素或性激素，或眼部手术等非糖尿病因素导致的干眼；（4）糖皮质激素或性合并有结膜、角膜、虹膜、泪道及其他眼局部病变者；（5）合并有影响眼部的其他全身疾病，如干燥综合征、类风湿性关节炎等。

1.6 研究方法

对照组：予0.1%玻璃酸钠滴眼液点双眼，每次1 滴，每日3 次。

治疗组：在对照组的基础上，联合口服益气养阴汤，每次200 mL，每日2 次，早晚各1 次。

2组患者均采用自身既往血糖控制方案，且平素血糖控制可。观察期为1 个月。2组于治疗前和治疗后的清晨收集泪液，具体操作方法：用毛细管采集法，于内眦点2 滴生理盐水，在患者数次眨眼后，用直径0.3 mm 的特制聚乙烯塑料毛细塑料在外眦处收集泪液，利用其虹吸作用采泪约5 min，可得泪液标本约5 μL，放入-80℃低温箱中保存备用。

1.7 观察指标及检查方法

SIT：用检测用试纸条一端5 mm 处折弯后置于结膜囊（下睑内侧1/3）内，开始记录时间，5 min 时取出试纸条，并记录泪液湿润的长度。

BUT：将浸润荧光素钠试纸头端用1～2 滴无菌生理盐水湿润，再轻轻接触受试者的下睑结膜，嘱患者眨眼数词，在裂隙灯钴蓝色灯光下观察并记录末次眨眼后至角膜出现首个黑斑的时间，测量3 次，取平均值。

炎症因子和MMP-9：用ELISA 试剂盒测定收集好的泪液中的TNF-α、IL-6 和MMP-9 水平。采用双抗体夹心法酶联免疫吸附检测技术，测定泪液中TNF-α、IL-6 和MMP-9 水平。向预先包被了抗体的酶标孔中，加入标准品和样本，温育后，加入生物素标记的抗体。再与HRP 标记的链霉亲和素结合，形成免疫复合物，再经过温育和洗涤，去除未结合的酶，然后加入显色底物。最后，在450 nm 处测定反应孔样品吸光度值，通过绘制标准曲线计算出样本中的浓度，读取并记录结果。

以上指标2组分别于治疗前和治疗后1 个月采集并检测。

1.8 统计学方法

应用SPSS 22.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较均采用独立样本t 检验，治疗前后比较采用配对t 检验。以P<0.05作为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组干眼指标比较

SIT：与治疗前比较，治疗组升高，差异有统计学意义（t=5.673，P=0.000）；对照组无统计学意义（t=0.741，P=0.460）。治疗后2组比较，治疗组高于对照组，差异有统计学（t=16.328，P=0.000）（表1）。

BUT：与治疗前比较，治疗组升高，差异有统计学意义（t=5.601，P=0.000）；对照组无统计学意义（t=0.940，P=0.349）。治疗后2组比较，治疗组高于对照组，差异有统计学（t=10.388，P=0.000）（表1）。

表1 2组治疗前后SIT 及BUT 比较（，n=80）

表1 2组治疗前后SIT 及BUT 比较（，n=80）

注：* 与对照组比较，P＜0.05；# 与治疗前比较，P＜0.05；SIT 泪液分泌试验；BUT 泪膜破裂时间

2.2 2组泪液中炎症因子和MMP-9 比较

TNF-α：与治疗前比较，治疗组降低，差异有统计学意义（t=4.983，P=0.000）；对照组无统计学意义（t=0.801，P=0.424）。治疗后2组比较，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（t=7.784，P=0.000）（表2）。

IL-6：与治疗前比较，治疗组降低，差异有统计学意义（t=4.106，P=0.000）；对照组无统计学意义（t=0.894，P=0.373）。治疗后2组比较，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（t=10.470，P=0.000）（表2）。

MMP-9：与治疗前比较，治疗组降低，差异有统计学意义（t=3.544，P=0.001）；对照组无统计学意义（t=0.108，P=0.914）。治疗后2组比较，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（t=4.681，P=0.000）（表2）。

表2 2组治疗前后泪液中TNF-α、IL-6、MMP-9 水平比较（，n=80）

表2 2组治疗前后泪液中TNF-α、IL-6、MMP-9 水平比较（，n=80）

注：* 与对照组比较比较，P＜0.05；# 与治疗前比较，P＜0.05；TNF-α 肿瘤坏死因子α；IL-6 人白介素6；MMP-9 基质金属蛋白酶9

3 讨论

干眼在中医学上属于“白涩症”“神水将枯”等范畴，《证治准绳》[7]曰：“视珠外神水干涩而不莹润”，说明了干眼主要是眼珠缺乏神水导致沙涩昏朦。《黄帝内经》[8]云：“五脏六腑之津液，尽渗于目”。津液在目化为神水，于眼外润泽为泪，于眼内充养为液，津液亏损而发为干眼病。《太平圣惠方》[9]谓：“明孔遍通五脏，脏器若乱，目患即生;诸脏既安，何辄有损”。因此干眼的病机与肺、肝、肾、脾关系密切。

2 型糖尿病在中医学属于“消渴病”范畴，《黄帝内经》[8]曰：“心脆则善病消瘅热中”“肺脆则苦病消瘅易伤”“肝脆则善病消瘅易伤”“脾脆则善病消瘅易伤”“肾脆则善病消瘅易伤”，说明五脏虚弱是发生消渴的基本前提。肺为水之上源，肺脆则水液停止流动而闭塞，肝主情志，肝脆则情志不畅，七情失度，气血失调，泪液不得产生，脾是清阳之气生发之源头，脾脆则气血津液生化乏源,津液不能正常输布，目不得精气营血滋养。肾主藏精，肾脆则精血不可输送至眼目。故五脏功能失调，则出现目干涩，不莹润之症，因此临床上2 型糖尿病常常并发干眼的发生。

国际泪膜与眼表协会已将2 型糖尿病列为干眼发生的危险因素之一，将2 型糖尿病引起的干眼归为2 型糖尿病相关干眼[10-11]，此外国内韩桂欣等[12]研究将2 型糖尿病引起的干眼称为2 型糖尿病相关干眼，本文也将引用此说法进行相关研究。

既往对2 型糖尿病相关干眼患者中医证型的研究[13-15]发现，以肝肾亏损、肺阴不足、阴虚热盛、气阴两虚、阴阳两虚为主。张玮琼等[16]对2 型糖尿病相关干眼的中医病因病机进行分析，认为“气阴两虚，目络瘀阻”为其主要病机。

目前，西医临床治疗2 型糖尿病相关干眼多集中在改善其临床症状，中医药治疗旨在恢复眼表健康，改善眼部不适症状，保护视觉功能，降低复发率[17-18]。既往研究[19-22]发现，中药石斛、黄芪、生地黄通过下调炎症相关因子TNF-α、IL-6 和IL-1β 的表达以保护肾脏功能，延缓2 型糖尿病肾病的发生，说明中医益气养阴可通过抑制高糖环境下体内炎症反应，进而延缓糖尿病并发症的发生。

本研究采用益气养阴汤治疗此类干眼。方中黄芪补气生津，健脾升阳，为君药；生地黄既能清热养阴，又能生津润目，石斛益胃生津，滋阴清热，黄精润肺生津，三者共为臣药，且与黄芪相合，使阳升而阴应，气血津液生化有源；赤芍清热凉血、活血散瘀，泽兰芳香通利，活血化瘀，二者共用，去瘀血，使目络得养；沙苑子、菟丝子滋补肝肾明目，香附疏肝解郁。全方着眼于肺肝脾肾，补气滋阴，活血化瘀，通补兼施，补而不滞，以期恢复阴平阳秘的动态平衡。结果发现，治疗组患者泪液量显著增加，并且BUT 也明显延长，说明益气养阴汤可明显促进泪液分泌，增加泪膜的稳定性。治疗组治疗后泪液中TNF-α、IL-6、MMP-9 水平显著低于对照组，说明益气养阴法可以改善眼表炎症反应。

由此，本文得出益气养阴汤可以改善气阴两虚型2 型糖尿病相关干眼患者临床症状，其潜在的作用机制是通过降低泪液中炎症反应，从而起到治疗2 型糖尿病相关干眼的作用。