短期重组人生长激素治疗生长激素缺乏症儿童的效果分析

姜丽 赵庆兵 荚艳丽 徐成

聊城市东昌府人民医院儿科，山东 252000

生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）是由于患儿缺乏生长发育所必需的生长激素（growth hormone，GH）而表现为儿童身材矮小、智力低下等临床症状，严重降低患儿生活质量的同时，增加患儿家庭和社会负担，积极研究GHD 的发病机制以期为其治疗提供新的有效思路是目前临床医师研究的重点［1-3］。重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）由重组DNA 技术获得的与人脑垂体生长激素具有完全相同的氨基酸序列和组成的蛋白质，一定程度上可模拟垂体生长激素的功能，促进患者的生长发育，调节多种代谢途径等，临床用于脑垂体生长激素分泌不足或不分泌所致的侏儒症、矮小病［4-7］。本研究选取2014 年 1 月至 2019 年 1 月在本院治疗的 GHD 儿童 80 例，给予短期rhGH 治疗，检测治疗前后身高、生长速率（growth rate，GV）、胰 岛 素 样 生 长 因 子 -1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）等指标，旨在确定GHD 儿童短期使用rhGH治疗的效果及对GV、IGF-1的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014 年1 月至2019 年1 月在本院治疗的 GHD 儿童 80 例，其中男 49 例，女 31 例；年龄范围为3～12 岁，年龄（9.10±2.03）岁。本研究通过本院医学伦理委员会批准。（1）纳入标准：①诊断标准符合中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》［8］中的标准；②年龄范围为3～12 岁；③本地常住汉族儿童；④儿童监护人知情同意；⑤临床随访资料完整。（2）排除标准：①有遗传代谢性疾病、甲状腺疾病、肝肾功能不全等其他严重疾病；②研究前3 个月内服用肾上腺皮质激素等影响维生素D代谢的药物。

1.2 治疗 rhGH 注射液（规格：3.2 mg∶8 IU，中山海济医药生物工程有限公司，国药准字S20053034）替代治疗，剂量：GHD 患儿0.1 IU（/kg·d）。每晚睡前30 min皮下注射，常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面，1个月内需更换不同的注射部位。患儿每个月定期来本院复查、随诊，并监测用药后有无不良反应产生。

1.3 检测方法 （1）分别于治疗前、治疗后1 个月、治疗后3 个月测量GHD 患儿的身高（Ht），评估患儿身高增长情况。并计算不同时间段的GV。计算公式为：GV=（治疗后随访时的身高-开始治疗时的身高）/时间间隔（月）×12，单位：cm/年。（2）分别于治疗前、治疗后1 个月、治疗后 3 个月清晨抽取空腹GHD 患儿静脉血3 ml，无脂血、无溶血，不抗凝，待血液充分凝固后，4 000 r/min，离心半径30 cm，离心15 min，留取血清，冻存于-20℃冰箱中待测，采用德国西门子全自动化学发光免疫分析仪（Imniulite2000）及相应的IGF-1化学发光法原装试剂盒检测IGF-1、采用德国西门子全自动生化分析仪（dimensionrxlmax）检测空腹血糖（fasting glucose，FBG）、采用美国拜耳公司的全自动化学发光免疫分析仪（ADVIACentaur）及美国拜耳公司相配套的ADVIACentaur胰岛素试剂盒（产品号：02230141）检测空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）：采用美国拜耳公司的全自动化学发光免疫分析仪（ADVlA Centaur）及美国拜耳公司相配套的ADVIA Centaur甲状腺激素试剂盒检测游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodinated thyroxine，FT3）、游离四碘甲状腺原氨酸（free tetraiodothyronine，FT4）、三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、四碘甲腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）。上述操作步骤均严格按照说明书进行。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0对所研究指标进行统计分析，其中年龄、GV、IGF-1等计量资料符合正态分布以均数±标准差（）表示，组间差异使用重复测量方差分析，指标间相关性采用Pearson相关分析；多因素分析采用多元线性逐步回归分析法，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后儿童体格情况比较 治疗后1、3个月患儿身高、GV及身高标准差积分（HtSDS）均较治疗前升高（均P＜0.05）；治疗前后BMI 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 80例生长激素缺乏症患儿治疗前后身高、GV、HtSDS和BMI比较（）

表1 80例生长激素缺乏症患儿治疗前后身高、GV、HtSDS和BMI比较（）

注：GV 为生长速率，HtSDS 为身高标准差积分，BMI 为体质量指数；与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后1个月比较，bP＜0.05

BMI（kg/m2）16.03±3.22 16.20±2.83 16.40±3.02 1.021 0.762时间治疗前治疗后1个月治疗后3个月F值P值身高（cm）120.03±8.02 123.51±9.88a 128.82±8.10ab 13.291＜0.001 GV（cm/年）3.20±0.88 5.60±1.02a 11.62±2.01ab 10.211＜0.001 HtSDS（分）-2.47±0.70-2.26±0.45a-2.10±0.34ab 11.033＜0.001

2.2 治疗前后血清IGF-1、FINS、FBG 等指标比较 治疗后 1 个月、3 个月患儿 IGF-1、FINS、FBG 和 FT3 均明显高于治疗前（均P＜0.05）；治疗前后T3、T4、FT4和TSH 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表2。

表2 80例生长激素缺乏症患儿治疗前后血清指标变化情况比较（）

表2 80例生长激素缺乏症患儿治疗前后血清指标变化情况比较（）

注：IGF-1为胰岛素样生长因子-1，FINS为空腹胰岛素，FBG为空腹血糖，T3为三碘甲腺原氨酸，T4为四碘甲腺原氨酸，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸，FT4为游离四碘甲状腺原氨酸，TSH为促甲状腺激素；与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后1个月比较，bP＜0.05

时间治疗前治疗后1个月治疗后3个月F值P值TSH（mIU/L）3.02±1.03 2.94±1.00 2.91±0.92 0.732 0.812 IGF-1（μg/L）91.01±23.20 130.29±45.41a 210.01±89.28ab 32.291＜0.001 FINS（μU/ml）6.89±1.22 7.52±1.33a 8.30±2.01ab 12.201＜0.001 FBG（mmol/L）4.71±0.60 5.08±0.67a 5.10±0.70a 11.022＜0.001 T3（μg/L）1.44±0.35 1.47±0.32 1.50±0.40 0.892 0.782 FT3（ng/L）3.65±0.50 4.15±0.65a 4.20±0.70a 8.281＜0.001 T4（μg/L）84.30±13.42 83.12±14.42 83.02±14.11 0.505 0.892 FT4（ng/L）12.10±1.52 12.19±1.48 12.20±1.55 0.455 0.982

2.3 相关性分析 将治疗前后HtSDS、身高、GV、IGF-1、FINS 等差值进行相关分析，结果显示：HtSDS 与身高、GV、IGF-1 均呈正相关（r=0.384、0.390、0.362，均P＜0.05）；GV与IGF-1呈正相关（r=0.301，P＜0.05）。

2.4 多因素分析 以GV 作为因变量，治疗前身高、IGF-1 等指标作为自变量进行多元线性逐步回归分析，结果显示：治疗前身高、IGF-1、HtSDS 均是GV 的影响因素（均P＜0.05），具体见表3。

表3 多元线性逐步回归分析

3 讨 论

GHD是由多种原因引起的垂体前叶结构异常或受体缺陷等导致GH释放不足，生长发育受限是儿童身材矮小的重要原因之一。rhGH 是目前公认的改善终身高的主要方法［9-10］。有研究报道，GHD 患儿在医师指导下长期使用rhGH，定期复查，可最终进一步改善身高［11-12］。也有研究通过对全球6 000多例GHD患儿短期给予rhGH，相比同地区、同年龄、同性别正常健康儿童，其可加快GHD 患儿的短期增长速度，是未服用rhGH 健康儿童生长速度的0～10 倍，这与本研究结果相符。本研究结果显示，治疗后1 个月、3 个月患儿身高、GV 及HtSDS 较治疗前均有不同程度的升高（均P＜0.05）；表明rhGH 替代疗法对于短期显著增长GHD患儿升高具有积极作用，疗效显著。

GH 作为促进人体生长的重要激素，主要在下丘脑分泌的生长激素释放激素和生长激素释放抑制激素（GHRIH）双重调控下由脑垂体前叶合成分泌。GH释放并发挥生物学效应的过程主要由以下两种机制介导：（1）直接与靶细胞表面的生长激素受体结合，刺激靶细胞的生长；（2）经IGF-1 介导，IGF-1通过与靶细胞膜受体结合调节自身游离水平进而发挥相应的生物学效应。有学者提出血循环中的IGF-1浓度较为稳定［13-14］，主要受GH的刺激而发生变化，一般24 h内无明显变化，故血清IGF-1 水平可反应机体GH 分泌活性，间接反应rhGH治疗后对生长发育的干预状况，以此作为调整rhGH用药剂量和方案的依据。本研究结果显示，rhGH治疗后GHD患儿的血清IGF-1水平显著升高，且GV与IGF-1呈正相关，一定程度上说明，rhGH治疗后患儿的生长发育情况良好。国外也有文献报道［15-17］，GHD患儿经rhGH治疗后，IGF-1随治疗时间延长，其水平不断升高，并将IGF-1升高作为rhGH治疗有效的重要证据之一，均与本研究结果相符。

FBG 是隔夜空腹后清晨早餐前采血所检测到的血糖值，是糖尿病患者常用的监测指标，可反映胰岛β 细胞分泌基础胰岛素的能力，与胰岛素功能具有密切关系，控制FBG是保护胰岛素功能的关键。FBG 检测简单易行，是反映患者血糖状态的最直接指标。本研究结果显示，经rhGH 治疗后空腹血糖逐渐呈递增趋势。提示，应警惕rhGH 对基础胰岛素分泌功能的影响，避免高血糖等不良反应。

糖代谢受影响是rhGH 主要的副作用之一，尤其对于部分不明原因的有糖尿病家族史的GHD 患儿，糖代谢监测尤为重要。胰岛素抵抗是空腹血糖受损的独立危险因素，胰岛素抵抗即正常胰岛β 细胞分泌的胰岛素降糖作用明显下降，为维持机体血糖正常水平，需要刺激胰岛β 细胞分泌比正常情况下多的胰岛素，长期刺激胰岛β 细胞，其功能缺陷致空腹高血糖高胰岛素血症，胰岛素受体下调，胰岛素与其结合的亲和力降低加剧胰岛素抵抗程度，血糖无法下降，最终进展为糖尿病。FINS是反映胰岛素抵抗（IR）的一个较好的指标［18］，本研究结果显示，GHD 患儿治疗过程中随着治疗时间的延长，FINS 水平呈递增趋势，提示，GHD 患儿经rhGH治疗后出现胰岛素抵抗。

甲状腺素由甲状腺滤泡细胞合成并分泌至血液循环中，部分以游离状态存在，部分通过与血浆蛋白结合后形成没有生物活性的T3、T4，真正可反映甲状腺功能状态的是以游离形式存在的FT3、FT4。尤其是FT3 是甲亢诊断最灵敏的指标之一。本研究结果显示，经rhGH 治疗后，GHD 患儿血清FT3 增高，其原因可能是，rhGH 刺激GH 水平升高，继而刺激甲状腺的外周代谢，为适应因GH刺激而造成的机体快速生长的甲状腺急需状态，机体代偿性升高脱碘酶活性，使T4在外周组织脱碘转化为T3，FT3增加。

为进一步确定rhGH治疗效果的影响因素，本研究经多元线性逐步回归分析结果显示：治疗前身高、IGF-1、HtSDS均是GV的影响因素（均P＜0.05），是本研究的创新处，既往文献仅从生物学标志物水平探讨rhGH对GHD治疗效果和安全性的影响，并未涉及危险因素的研究，故本研究的成果可为提高rhGH治疗效果、确定rhGH治疗适应证提供指导依据。

综上所述，GHD儿童短期使用rhGH治疗有较好的效果，治疗前身高、IGF-1及HtSDS均是影响患儿治疗效果的因素。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。