利拉鲁肽治疗后2型糖尿病患者糖化血红蛋白与胱抑素C的相关性研究

牛瑜，王述进，郝霁萍，黎国红，王晓叶

西安市第九医院内分泌科，陕西 西安 710054

人胰高血糖素样-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)是一种内源性肠促胰素，主要由肠黏膜L型细胞分泌，可有效降低机体的血糖水平，并改善胰岛细胞的生理状态[1-2]。利拉鲁肽是GLP-1类似物，属于GLP-1受体的激动剂，而二肽基肽酶4(DPP4)是降解GLP-1的关键酶[1，3]。两者通过不同途径提高机体内GLP-1的活性发挥其多样的生理作用。日本研究发现2型糖尿病患者接受DPP-4抑制剂治疗后血肌酐轻微升高，且血肌酐升高的患者糖化血红蛋白小于7%的比例更高[4]。而GLP-1受体激动剂治疗后血肌酐与糖化血红蛋白的相关性国内未见报道。胱抑素C(Cys-C)相较于血肌酐更能对临床中患者的肾功能进行评估[5]。本研究主要通过观察2型糖尿病患者应用利拉鲁肽前后血糖、血压、血脂及Cys-C的变化，着重分析利拉鲁肽治疗前后患者胱抑素C的变化(△Cys-C)与糖化血红蛋白变化(△HbA1c)的相关性，探讨胱抑素C的变化在利拉鲁肽降糖疗效判断中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年12月在西安市第九医院内分泌科就诊的46例T2DΜ患者纳入研究。纳入标准：①均符合1999年WHO所制定的T2DΜ诊断标准；②使用饮食和运动疗法及降糖药物治疗仍不达标者。排除标准：①肝功能受损(ALT≥正常值上限2倍)、肾功能受损(血清肌酐男≥135μmol/L，女≥110μmol/L)；②妊娠妇女；③无糖尿病酮症、电解质紊乱及胰腺炎，未合并感染。所有患者均口头知情同意参与本研究，并获得西安市第九医院伦理审查委员会批准。46例患者中男性26例，女性20例；年龄(55.50±12.94)岁；病程(10.11±3.08)年；体质量(89.05±10.70)kg，BΜI(31.10±2.94)kg/m2；HbA1c(8.87±1.13)%。46例患者中，54%的患者使用了一种药物，23%的患者联合了两种药物，19%的患者联合了三种以上的药物。基线资料提示纳入患者特点为长病程且肥胖的2型糖尿病，且42%的患者多种药物联合血糖仍未达标。

1.2 治疗方法 所有T2DΜ患者由经统一培训的糖尿病专科护士进行健康宣教，指导饮食和运动。停用原降糖方案，口服二甲双胍(中美上海施贵宝)0.5 g 3次/d，并联合皮下注射利拉鲁肽(诺和诺德，丹麦)，起始利拉鲁肽0.6 mg皮下注射1次/d，均能耐受，1周后加至1.2 mg皮下注射1次/d，并维持该剂量固定不变至随访结束。治疗一周后，空腹血糖(FPG)仍不能达目标值4.4～7.0 mmol/L的患者，联合应用甘精胰岛素(赛诺菲·安万特公司，法国)每晚一次皮下注射。甘精胰岛素起始剂量为0.1～0.2 U/kg，根据每次随访前连续3 d空腹末梢血糖水平调整甘精胰岛素剂量，如FPG未达标，则睡前甘精胰岛素增加2 U。治疗随访观察12周，分别记录治疗前及治疗12周后指标变化。为了评估利拉鲁肽对血压和血脂的效果，将观察降压药物及降脂药物的使用疗效，但排除在治疗观察期间调整降压及降脂药物的患者。

1.3 研究方法 全部患者均由西安市第九医院内分泌科医生专人统一管理，采集患者的基本信息，如年龄、性别、身高、体质量、腰围、臀围、病程、血压、用药情况等，同时留取患者空腹静脉血检测治疗前及治疗12周后糖脂代谢相关指标。采用全自动生化分析仪检测低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TG)、甘油三酯(TC)、胱抑素C(Cys-C)；化学发光法测定糖化血红蛋白(HbA1c)。分析利拉鲁肽治疗前后患者△HbA1c与△Cys-C的相关性，并将患者根据Cys-C治疗前后变化分Cys-C升高组及Cys-C未升高组，比较两组HbA1c＜7%患者比例的差异。密切观察患者治疗后的不良反应，以低血糖为主(低血糖症定义为血糖＜3.9 mmoL/L，伴或不伴低血糖症状)。

1.4 统计学方法 应用SPSSfor Windows13.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，同组治疗前后比较采用配对t检验，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验；变量之间的相互关系采用Pearson相关系数进行评估。在相关分析中，Δ表示治疗过程中观察指标治疗前后的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后的糖化血红蛋白、血压、血脂及胱抑素C水平比较 与治疗前比较，治疗12周后，患者的糖化血红蛋白、收缩压、舒张压、胆固醇、低密度脂蛋白水平明显降低，但胱抑素C的水平明显升高，差异均有统计学意义，见表1。

表1 46例患者治疗前后的糖化血红蛋白、血压、血脂及胱抑素C水平比较(±s)

表1 46例患者治疗前后的糖化血红蛋白、血压、血脂及胱抑素C水平比较(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

时间治疗前治疗12周后t值P值HbA1c(%)8.87±1.13 7.72±0.96 5.103 0.007收缩压(mmHg)128.8±14.3 122.4±13.7 2.535 0.036舒张压(mmHg)74.7±9.8 71.3±9.6 2.147 0.046 TG(mmol/L)5.06±0.70 4.47±0.63 2.431 0.042 TC(mmol/L)2.72±1.37 1.91±0.62 4.215 0.014 LDL(mg/dL)3.91±0.71 2.50±0.63 5.340 0.003 Cys-C(mg/L)0.75±0.08 0.82±0.06 3.216 0.024

2.2 患者治疗前后的△Cyc与△HbA1c的相关性 治疗前及治疗12周后，采用Pearson相关系数分析结果显示，△HbA1c与△Cys-C呈负相关(r=-0.383，P＜0.05)。

2.3 Cyc升高与Cyc未升高组患者的临床特征及联合用药比较 治疗12周后，两组患者在年龄，病程、BΜI水平及联合用药方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。但Cyc升高组患者的HbA1c＜7%达标率为53.9%，明显高于Cyc未升高组的41.2%，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2 Cyc升高与Cyc未升高组患者临床特征及HbA1c达标率比较(±s)

表2 Cyc升高与Cyc未升高组患者临床特征及HbA1c达标率比较(±s)

组别Cyc未升高组Cyc升高组t/χ2值P值例数15 31年龄(岁)55.27±15.13 55.12±16.7 1.741 0.096病程(年)10.48±7.18 10.19±7.52 1.848 0.079 BΜI(kg/m2)30.80±1.95 30.84±2.14 0.825 0.419△Cys-C(mg/L)-0.06±0.42 0.09±0.03 7.559＜0.01△HbA1c(mmol/L)0.5±0.8 0.8±1.2 6.780＜0.01治疗后HbA1c＜7%(%)41.2 53.9 5.103＜0.01胰岛素用量18.16±3.81 18.04±4.13 0.936 0.379二甲双胍用量1.51±0.55 1.50±0.55 0.825 0.418

3 讨论

利拉鲁肽是人胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)，属于GLP-1受体的激动剂，近年来已广泛应用于2型糖尿病的临床治疗中[6]。当营养物质进入胃肠道就会刺激小肠黏膜L细胞分泌GLP-1，GLP-1受体不仅在胰腺β细胞中表达，而且在大脑、肾脏、肺、垂体、心脏、胃、小肠和主要血管中也有表达[7]。这种GLP-1受体的广泛分布表明GLP-1可能发挥多种生物作用，其中之一就是作用于肾脏的排钠利尿作用。GUTZWILLER等[8]实验发现给胰岛素抵抗的肥胖受试者静脉注射药理剂量GLP-1后，近端肾小管的钠排泄增加60%，氢排泄减少40%，证实GLP-1在肾脏Na/H交换中的调节作用。当发生排钠的利尿作用时，血清肌酐水平会略有增加。胱抑素C相较于血清肌酐更能够对临床中患者的肾功能进行评估[5]。那么使用利拉鲁肽后胱抑素C是否会升高以及血糖的改善与Cys-C的变化是否具有相关性是临床中值得探讨的问题。

本研究对纳入的46例T2DΜ患者进行了为期12周的临床实验观察，其中有23例患者糖化血红蛋白最终达到＜7%，实验结果表明应用利拉鲁肽对血糖有良好的控制作用，这与以往的研究一致[9-10]。一项来自日本的研究发现T2DΜ患者使用阿格列汀治疗28周后，血肌酐升高组的糖化血红蛋白＜7%比例更高[4]。而本研究结果发现利拉鲁肽治疗12周后46例入组的T2DΜ患者中有31例受试患者的胱抑素C也明显增高，但均未超过正常上限，并且治疗前后糖化血红蛋的变化(△HbA1c)与胱抑素C的变化(△Cyc)呈显著负相关。同样将受试患者分为胱抑素C未升高组及胱抑素C升高组进行统计分析后发现，31名胱抑素C升高组患者治疗12周后的糖化血红蛋白＜7%的达标率更高。以上研究结果表明，利拉鲁肽与阿格列汀通过不同途径增强了GLP-1的生物作用，而血肌酐或Cys-C的动态变化可能反映了GLP-1的活性。分析原因可能与GLP-1同时作用于胰腺与肾脏，从而改善血糖的同时增强了尿钠的排泄作用有关[7]。利拉鲁肽作为GLP-1受体的激动剂，利用Cys-C的动态变化判断其降糖疗效可能有一定的临床指导意义。

本研究还观察了46例2型糖尿病患者治疗前后血脂、血压等指标的变化，结果显示：治疗后血脂(TG、TC、LDL-C)及血压(SBP、DBP)明显改善，这与陈涯等人的的研究一致[11]。多重作用机制可能参与了利拉鲁肽降低血脂。包括：抑制了甘油三酯从肠道的吸收；增强饱腹感、减缓胃排空，抑制胃酸的分泌，从而抑制脂肪的吸收[12-13]；但其降低血压的机制尚未完全明确，有研究表明，GLP-1受体的激活直接抑制钠离子交换3型转运蛋白而增加钠盐的排泄[7]。从而推测利拉鲁肽的降压作用可能也与排钠的利尿作用有关。因本研究是一项观察性的研究，未设对照组，所以研究结果有一定局限性，并未对血脂、血压与Cys-C的相关性做进一步探讨。因此，今后有必要进一步扩大样本量、延长利拉鲁肽治疗观察时间，以进一步研究血脂、血压与Cys-C的相关性。

综上所述，利拉鲁肽通过与分布于全身各脏器的GLP-1受体结合，发挥降糖、降脂、降压的作用，显示了GLP-1治疗T2DΜ的多效性，并且研究结果初步表明临床中使用利拉鲁肽时可以通过Cys-C的动态变化判断改善血糖的效果。