血清中氧化甾醇水平在孤独症谱系障碍儿童早期识别中的价值

邱继红，王敏建

(重庆市精神卫生中心精神科 401147)

孤独症谱系障碍患病率目前呈增高趋势，其发病机制尚不明确[1-2]。目前学者认为孤独症谱系障碍是一种异质性的神经发育障碍，常在儿童早期出现，伴有社会互动和交流功能受损[3-5]。胆固醇及其含氧代谢物，如氧化甾醇，在脑疾病的病理生理学方面是潜在的参与者。许多神经精神疾病患者都存在氧化固醇水平的改变，包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、X连锁肾上腺脑白质营养不良[6-9]。最近的研究表明，自闭症谱系障碍与胆固醇代谢紊乱有关[10-12]。但目前国内对此探讨较少，为此设计了本研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018年5—9月，前瞻性收集并随访本院收治的孤独症谱系障碍儿童55例作为观察组，同期收集至本院健康体检的健康儿童55例作为对照组。观察组纳入标准：(1)确诊孤独症谱系障碍，诊断依据美国精神心理学会2013年第5版《精神疾病诊断与统计手册》中儿童孤独症谱系障碍的诊断标准；(2)年龄2～6岁；(3)直系亲属知情同意，且签署知情同意书。排除标准：(1)呼吸系统疾病者；(2)外周或中枢性听力障碍者；(3)严重行为障碍者；(4)合并癫痫或其他神经系统疾病者；(5)肝肾功能不全者；(6)其他重大疾病患者。对照组为2～6岁的健康儿童，均无上述疾病或其他重大疾病。55例孤独症谱系障碍儿童中，症状为轻度、中度的30例，重度的25例；41例存在社会交流功能障碍，均有不同程度的语言障碍。两组患者年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n=55)

1.2 方法

检测血脂(总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)、血清葡萄糖、超敏C反应蛋白、氧化甾醇(24-羟基胆固醇、7α-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇和25-羟基胆固醇)水平。(1)血脂、血清葡萄糖检测：清晨空腹抽取患者静脉血5 mL，3 000 r/min(离心半径10 cm)离心10 min后取上层血清，采用全自动生化检测仪(型号：7020，日本日立公司)检测。(2)超敏C反应蛋白检测：取患者空腹静脉血3～5 mL，3 000 r/min离心10 min，取上层血清，全自动生化检测仪(型号：7020，日本日立公司)检测。(3)氧化甾醇检测：清晨空腹抽取患者静脉血5 mL，3 000 r/min(离心半径10 cm)离心10 min后取上层血清，采用同位素稀释气相色谱/质谱法测定。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组血脂水平比较

两组患者总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组血脂水平比较

2.2 两组葡萄糖和超敏C反应蛋白水平比较

两组葡萄糖和超敏C反应蛋白水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组葡糖糖和超敏C反应蛋白水平比较

2.3 两组氧化甾醇水平比较

与对照组比较，观察组24-羟基胆固醇水平升高，7α-羟基胆固醇、25-羟基胆固醇水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组27-羟基胆固醇水平比较，差异无统计学意义(P=0.342)，见表4。

表4 两组氧化甾醇水平比较

2.4 氧化甾醇对儿童孤独症谱系障碍的诊断效能

24-羟基胆固醇在诊断孤独症谱系障碍儿童中的ROC曲线下面积(AUC)为0.688[95%CI(0.588,0.787)，P=0.001]，高于7α-羟基胆固醇和25-羟基胆固醇。27-羟基胆固醇对诊断孤独症谱系障碍儿童无价值(P=0.318)，见表5、图1。

表5 氧化甾醇对儿童孤独症谱系障碍的诊断效能

图1 氧化甾醇诊断儿童孤独症谱系障碍的ROC曲线

3 讨 论

孤独症谱系障碍是根据典型孤独症的核心症状进行扩展定义的广泛意义上的孤独症，同时包括典型孤独症、不典型孤独症，此外，还包括阿斯伯格综合征、孤独症边缘、孤独症疑似等症状。主要临床表现有：(1)社会交流障碍；(2)语言交流障碍；(3)重复刻板行为。其发病率越来越高，但相关机制尚不明确，目前认为孤独症谱系障碍与遗传、免疫、生化和孕产期有关。近几年研究发现，孤独症谱系障碍患者可能与脂质代谢紊乱有关，但相关研究缺乏。本研究结果显示，与健康儿童相比，孤独症谱系障碍患儿24-羟基胆固醇水平明显升高，25-羟基胆固醇和7α-羟基胆固醇水平明显降低。

本研究进一步通过ROC曲线分析显示，24-羟基胆固醇诊断儿童孤独症谱系障碍的AUC为0.688[95%CI(0.588,0.787)，P=0.001]，高于7α-羟基胆固醇和25-羟基胆固醇。说明24-羟基胆固醇可作为孤独症谱系障碍儿童的早期诊断指标。24-羟基胆固醇可能通过细胞毒性、氧化应激、凋亡和突触功能障碍等途径促进大脑的功能变化[13-14]，这些途径在孤独症谱系障碍的生理病理学上起着重要作用[15]。此外，谷氨酸是中枢神经系统产生的主要兴奋性神经递质，负责神经稳态。谷氨酸途径的干扰可能导致神经元功能缺陷[16]。有研究显示，24-羟基胆固醇是突触兴奋性蛋白N甲基-D-天冬氨酸受体(通常称为离子型谷氨酸受体)的强有力的变构调节剂[17]。高24-羟基胆固醇水平可改变神经元回路的功能，这是孤独症谱系障碍患者谷氨酸兴奋毒性的共同特征[18]。24-羟基胆固醇水平升高可能通过过度激活N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体而加重神经毒性。这种激活导致谷氨酸和细胞内钙离子和钾离子过度释放，导致线粒体功能紊乱，并上调氧化应激[19]。由此可见，24-羟基胆固醇水平不仅可以作为孤独症谱系障碍患者早期诊断指标，还参与了孤独症谱系障碍患者的进展过程，是潜在的治疗靶点。

综上所述，24-羟基胆固醇在诊断孤独症谱系障碍儿童中具有较好的诊断价值。