建立基于超声的肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血无创预测模型

郭芸蕾，贾皑，台明辉，李宁，李岳礁，种晔，张静，阮骊韬*

1.西安交通大学第一附属医院超声医学科，陕西 西安 710061；2.西安交通大学第一附属医院消化内科，陕西 西安 710061；3.西安交通大学第一附属医院转化医学中心，陕西 西安 710061；*通信作者 阮骊韬 ruanlitao@163.com

食管胃静脉曲张（esophagogastric varices，EV）是肝硬化门静脉高压的主要表现之一，食管胃静脉曲张破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB）是导致肝硬化患者死亡的常见原因[1]。胃镜是筛查EV及评估出血风险的“金标准”[2]，但为侵入性检查，不能用于常规随访观察，且部分患者无法耐受。腹部超声是诊断肝硬化门静脉高压简便易行的方法，对门静脉高压所致门脾静脉增宽、脾大、腹水等具有极高的诊断准确性，既往研究表明肝脾二维及多普勒超声相关参数、肝脾超声弹性成像结果与肝硬化EV有关[3]。目前尚未建立基于超声指标的肝硬化EVB无创预测模型。

本研究拟使用无创肝脏和脾脏超声参数，包括肝脾二维超声测值、多普勒血流参数、实时剪切波弹性成像（real-time shear wave elastography，RT-SWE）所测肝脾硬度，开发一个新颖准确的肝硬化EVB无创预测模型。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2017年6月8日—2019年6月12日于西安交通大学第一附属医院行超声检查的肝硬化患者，记录年龄、性别、病因等基本资料。纳入标准：①各病因临床或病理诊断为肝硬化[4]；②无上消化道出血病史；③能配合完成所需超声检查；④随访截止前胃镜检查证实存在EV；⑤未进行内镜下EV治疗、TIPS支架植入、外科分流术及脾脏切除术。对纳入患者进行电话随访及再入院记录查询，以第一次出现EVB或2020年11月1日为随访终点。根据随访结果分为出现上消化道出血组和未出血组。EVB的诊断符合以下两项之一：①上消化道出血12～24 h内胃镜检查见食管胃曲张静脉活动性出血或有曲张静脉上发现血栓头[2]；②上消化道出血后未行急诊胃镜检查，但既往检查提示存在EV，且排除其他原因出血可能[5]。本研究经过西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准（批准号KYLLSL-2018-200），并获得患者知情同意。

1.2 超声检查 患者早晨至少禁食8 h状态下行超声检查，使用Aixplorer®（法国声科）超声仪，SC6-1凸阵探头。由1名具有10年腹部超声检查经验和5年肝脏超声弹性检查经验的医师进行检查，测量指标包括脾脏厚度（spleen thickness，ST）、脾脏长度（spleen length，SL）、肝脏硬度（liver stiffness，LS）、脾脏硬度（spleen stiffness，SS）、门脾静脉内径及流速。

二维及多普勒超声检查[6]：患者取侧卧位，于肋下及肋间多切面扫查，调节图像深度10～15 cm，脉冲多普勒测量流速取样角度<60°，取样线尽量平行于管腔。显示门静脉主干长轴切面，在距肝门1～2 cm处测量门静脉内径及流速。选择清晰显示脾门的脾脏最大切面，通过脾门测量脾脏的厚度与长度。

RT-SWE检查[7-8]：完成二维及多普勒超声检查后，立即使用同台超声仪器进行RT-SWE检查。患者取仰卧位，上臂外展，调节图像深度8～10 cm，通过肋间切面选取肝右前叶及脾脏回声均匀处，调节感兴趣区（ROI）至2～3 cm，将ROI置于肝包膜下至少1 cm、距换能器深度不超过8 cm处，探头轻轻贴于皮肤表面，嘱患者呼气中期屏住呼吸，待ROI颜色映射稳定时冻结留取图像，至少留取5张可信图像，将测量框置于ROI中央，系统自动获取该区域肝脾硬度值，取平均值作为最终结果（图1）。

图1 部分超声指标测量。A.SL、ST、脾门处脾静脉内径测量；B.门静脉主干流速测量；C.RT-SWE测量LS；D.RT-SWE测量SS

1.3 统计学方法 使用SPSS 23.0软件，计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料使用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。对单因素分析中组间差异有统计学意义的变量纳入二元Logistic回归分析，使用基于最大似然估计的向前逐步回归法提取独立预测变量建立回归模型。最后，对单变量及回归模型进行受试者工作特征（ROC）曲线分析，获得其预测肝硬化EVB风险的界值、敏感度、特异度和优势比（OR）。

2 结果

2.1 数据分布概况 共纳入110例肝硬化，其中29例截止2020年11月1日未行胃镜检查且均未发生上消化道出血，2例因肠气干扰测量LS失败，1例因消瘦测量LS及SS失败，11例失访，最终纳入数据分析67例，出血组15例，未出血组52例。随访时间3 d～40.7个月，平均（22.3±10.0）个月；出血组随访时间3 d～16.0个月，平均（9.3±5.2）个月；未出血组随访时间16.0～40.7个月，平均（26.1±7.6）个月。两组患者年龄、性别、病因分布、Child-Pugh分级、门脾静脉主干内径及流速差异均无统计学意义（P>0.05）；两组ST、SL、LS、SS差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组肝硬化患者一般情况及腹部超声检查结果

2.2 建立回归模型 以是否发生EVB为因变量，将单因素分析中有统计学意义的变量纳入Logistic回归分析，结果显示，SS、ST是EVB的独立预测因素（P<0.05），回归系数分别为0.116、0.061（表2），建立SS联合ST预测EVB回归模型（以SSST表示）：SSST=0.116×SS+0.061×ST－7.481。

表2 EVB独立预测因素的Logistic回归分析

2.3 单变量及回归模型ROC曲线 对有预测价值的单变量及回归模型进行ROC曲线分析（图2）。LS、SL、SS、ST、SSST 的ROC 曲线下面积分别为0.706（0.548～0.865）、0.733（0.611～0.855）、0.737（0.588～0.886）、0.753（0.632～0.875）、0.867（0.773～0.960），诊断效能为SSST>ST>SS>SL>LS。

图2 ST、SL、LS、SS、SSST预测EVB的ROC曲线

以正确诊断指数（γ）=敏感度+特异度−1，达到最大值确定最佳预测界值。单变量及预测模型的诊断效能见表3。SL指标OR计算过程中因分母变量为0无法获得。

表3 单变量及预测模型的诊断效能

3 讨论

EVB是肝硬化的严重并发症之一，肝硬化门静脉高压患者约50%患有EV，EV破裂出血的发生率约为5%～15%，病死率约为15%，为肝硬化死亡的主要原因[5,9-10]。上消化道内镜检查是诊断EV和评估EVB风险的“金标准”，然而因其为侵入性检查，部分患者难以耐受，且大多数肝硬化并无高风险EV[11]，因此寻找无创、简易、准确的EV诊断和出血风险评估方法具有重要意义。

近年研究对超声指标与EV的关系进行探讨[12-13]。本研究显示：出血组与未出血组间SL和ST有显著差异，以SL≥132.5 mm、ST≥45.0 mm为界值预测EVB具有很高的排除诊断价值，即SL<132.5 mm、ST<45.0 mm时可排除16个月内（非出血组最短随访时长为16个月）发生EVB的可能，但特异度仅为46.2%和53.8%，具有较高的假阳性率。OR>1提示该指标是EVB的危险因素，但SL因特异度极低，计算OR过程中分母变量为0无法获得。

目前瞬时弹性成像测量LS已常规应用于临床，但其为盲测，且受腹水影响较大，检测失败率可达14%～19%[9]。RT-SWE可实时、动态、定量测定[14]，检测范围远大于瞬时弹性成像，且不受腹水影响。Zhu等[15]研究显示：SWE所测LS>16.1 kPa诊断临床显著门静脉高压的AUC为0.72，LS<13.2 kPa可排除临床显著门静脉高压；Elkrief等[16]研究显示：SWE所测LS<16.0 kPa可排除显著门静脉高压（肝静脉压力梯度≥10 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），LS>38.0 kPa可诊断显著门静脉高压。本研究发现：RT-SWE所测LS≥16.5 kPa预测EVB的AUC为0.706，具有中等程度预测价值。本研究纳入的110例肝硬化中，仅3例因肠气干扰或消瘦导致LS测量失败，失败率仅为2.7%，远低于TE。

肝硬化患者脾脏被动充血、脾窦扩张、胶原纤维沉积等导致脾脏硬度增加[17]，有学者提出用TE测量SS可作为诊断显著门静脉高压和EV的有用工具[18]，研究发现SWE所测SS与肝静脉压力梯度相关性良好[9]，Manatsathit等[18]研究显示SS检测EV的准确性高于LS。本研究发现：SS≥28.4 kPa预测EVB的AUC为0.737，略高于LS，敏感度为60.0%，特异度为82.7%，OR=7.167。本研究中仅1例患者因消瘦导致SS测量失败，失败率为0.9%。TE和SWE所测肝脾硬度诊断门静脉高压和EV的界值不同，不能互用，目前研究倾向于SWE诊断界值低于TE[10,15-16]。

本研究发现：ST和SS是EVB的独立危险因素，遂建立基于SS和ST的超声EVB预测模型SSST。以SSST≥-0.94为界预测EVB的AUC为0.864，明显高于单个指标，具有高度特异性。

本研究的随访终点设置为出现EVB或截止2020年11月1日，出血组与未出血组随访时间有显著差异，但出血事件均发生在随访16个月内，未出血组最短随访间为16个月，因此随访时间的差异对本研究结果未产生影响。此外，本研究未统一病因，但两组病因分布无显著差异，且既往研究表明肝硬化病因并非EVB的独立危险因素[19]。

本研究的局限性：①纳入病例较少；②肝硬化病因未统一；③本研究平均随访时间约1.8年，不排除未出血组患者将来发生出血的可能性；④本研究仅对部分简单易行的无创超声指标进行分析，可纳入更多新型技术进一步完善预测模型；⑤本研究仅探讨了超声指标，可将血清指标与超声指标结合进行分析。

总之，超声所测SL<132.5 mm、ST<45.0 mm可排除16个月内EVB的发生，基于脾脏厚度和硬度的超声无创预测模型SSST具有良好的预测价值和高度特异性。