临床影像综合模型在透明细胞型肝癌精准诊断中的价值

刘斌，孙君，陈枫，李宏军

首都医科大学附属北京佑安医院放射科，北京 100069；*通信作者 李宏军 lihongjun00113@126.com

肝细胞癌是肝脏常见的原发恶性肿瘤[1]。2019年WHO将肝细胞癌进行细胞学分类，主要包括普通型、透明细胞型、硬化型、脂肪性肝炎样型、粗粱实体型、嫌色细胞型、富于中性粒细胞型和富于淋巴细胞型[2]。透明细胞型肝癌是肝细胞癌中一种少见的病理亚型，患者总体生存率和无病变进展生存率高于普通型肝细胞癌[3-4]。透明细胞型肝癌具有较高的体细胞突变率，可能对程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）或程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）等免疫治疗更敏感[5]。目前研究多为透明细胞型肝癌预后或单纯影像特征相关研究，缺乏关于透明细胞型肝癌术前诊断模型的报道。本研究拟分析透明细胞型肝癌的临床和影像特征并构建模型，并验证该模型术前对透明细胞型肝癌的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2012年6月—2020年5月首都医科大学附属佑安医院外科切除或肝移植术后经病理证实的42例透明细胞型肝癌及109例普通型肝细胞癌的资料，记录患者的年龄、性别、临床症状、肝炎史、血清甲胎蛋白水平等；CT图像指标包括肿瘤部位、最大径、形态、边界、肿瘤合并肝硬化情况、肿瘤CT平扫密度均匀性、肿瘤内脂肪密度、肿瘤CT增强出现经典强化情况、假包膜样强化、CT增强扫描动脉期肿瘤周围异常灌注、瘤内动脉征、门静脉内瘤栓情况、淋巴转移情况等。纳入标准：①所有病灶均为单发；②术前2周内进行CT平扫联合多期增强扫描。排除标准：①术前行肝动脉栓塞或射频消融等手术治疗；②临床、影像或病理资料不全。将所有病例按照7∶3随机分为训练集和验证集，结果有77例普通型肝细胞癌和33例透明细胞型肝癌纳入训练集用于建立Logistic模型，32例普通型肝细胞癌和9例透明细胞型肝癌作为验证集对建立的Logistic模型进行验证。本研究经过我院医学伦理委员会批准（批号：京佑科伦字〔2019〕086号），免除受试者知情同意。

1.2 CT检查 所有患者术前采用GE 64 LightSpeed VCT机行CT平扫和多期增强扫描。扫描参数：管电压120 kV，自动管电流，探测器准直宽0.984 mm，视野36 cm×36 cm，矩阵512×512，旋转时间0.6 s，层间距和层厚均为5 mm，重建层厚0.625 mm。增强扫描：经肘前静脉以3 ml/s注射对比剂碘普罗胺，然后以30 ml生理盐水冲管。动脉期扫描采用Smart Prep对比剂跟踪技术，门静脉期延迟时间65 s，平衡期延迟时间180 s。所有患者扫描时均取仰卧位，扫描范围为膈顶至肝下缘。

1.3 图像分析 由2名腹部诊断专业主治及以上职称的医师采用盲法对肿瘤各影像指标逐一进行分析。如有分歧，协商后得出一致结论。肝细胞癌CT增强扫描经典强化即“快进快出”的强化方式[6]。肿块在CT增强扫描动脉期明显强化，在门静脉期图像上肿块强化程度明显减低，在平衡期图像上肿块强化程度进一步减低（图1）。肿瘤周围异常灌注即CT增强扫描动脉期肿瘤出现灌注增强表现，平衡期呈等密度（图2）[7]。瘤内动脉征即CT增强扫描动脉期肿瘤内可见明确的动脉血管影（图3）[8]。

图1 女，44岁，肝左叶普通型肝细胞癌。CT平扫示肝左叶类圆形稍低密度肿块（箭，A）；增强扫描动脉期肿块明显强化（箭，B）；门静脉期肿块强化程度较动脉期明显减低（箭，C）；平衡期肿块强化程度较门静脉期进一步减低（箭，D）

图2 男，49岁，肝左叶内侧段与肝右叶普通型肝细胞癌。CT增强扫描动脉期肿瘤周围局部可见异常灌注（箭，A）；平衡期瘤周异常灌注区呈等密度（箭，B）

图3 男，65岁，肝右叶普通型肝细胞癌。CT增强扫描动脉期肿瘤内可见动脉血管影（箭）

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0软件，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Qr）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用χ2检验。将差异有统计学意义的临床和影像学指标（P<0.05）纳入Logistic模型。P<0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 临床指标比较 训练集两组患者年龄、性别、临床症状、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）差异均无统计学意义（P>0.05），丙肝患病率差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 训练集两组患者临床指标比较

2.2 影像学指标比较 两组肿瘤最大径、部位、形态、边界、肿瘤CT增强出现经典强化情况、淋巴结转移、肿瘤周围异常灌注、CT增强出现假包膜样强化和肿瘤合并肝硬化情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；CT平扫密度均匀性、肿瘤内脂肪密度、门静脉内瘤栓及瘤内动脉征出现情况差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 训练集两组患者影像指标比较

2.3 Logistic模型的建立和验证 训练集的统计学分析结果显示，是否患有丙肝、CT平扫肿瘤密度均匀性、肿瘤内脂肪密度、门静脉内瘤栓情况、瘤内动脉征差异有统计学意义。利用以上5项指标建立鉴别透明细胞型肝癌和普通型肝细胞癌的Logistic模型，结果显示Logistic模型在训练集和验证集肿瘤分类准确率分别为78.2%、75.6%，普通型肝细胞癌的真阳性率分别为83.1%、87.5%，透明细胞型肝癌的真阳性率分别为66.7%、33.3%。

3 讨论

透明细胞型肝癌是肝细胞癌中一种少见的病理亚型，肿瘤内透明细胞含量超过50%时可以诊断为透明细胞型肝癌[9]。透明细胞型肝癌患者1、3、5年总生存率分别为90.5%、71.4、57.1%，显著高于普通型肝细胞癌（83.1%、62.3%、47.7%）[10]。Xu等[11]研究表明，透明细胞型肝癌的Edmondson分级是影响肿瘤预后的唯一独立因素。张娜等[12]研究表明，透明细胞型肝癌的恶性程度较低，以手术切除为主；而普通型肝细胞癌比透明细胞型肝癌的恶性程度高，发现时一般为中晚期，多以肝动脉化疗栓塞术或局部消融术治疗为主。Emile等[13]研究表明，透明细胞型肝癌与普通型肝细胞癌的性别、年龄、是否合并肝硬化、术前AFP水平和临床症状无显著差异。本研究结果与既往研究结果基本一致。Liu等[14]研究表明，透明细胞型肝癌合并丙型肝炎率更高。本研究结果显示，透明细胞型肝癌与普通型肝细胞癌的丙肝发生率有显著差异，与既往研究基本一致。

透明细胞型肝癌与普通型肝细胞癌的肿瘤大小、增强模式、是否合并肿瘤破裂、是否合并门静脉瘤栓和淋巴转移等在CT或MRI上的表现无显著差异，但透明细胞型肝癌假包膜样强化比普通型肝细胞癌更常见[15]。本研究结果显示，透明细胞型肝癌的假包膜样强化率高于普通型肝细胞癌，但两者无显著差异。本研究中肿瘤内合并门静脉瘤栓情况有显著差异，与既往研究结果不一致。陈枫等[16]研究表明，透明细胞型肝癌较普通型肝细胞癌脂肪变性更多。本研究中两组肿瘤内脂肪密度有显著差异，透明细胞型肝癌瘤内脂肪密度出现率高于普通型肝细胞癌，与既往研究结果基本一致[16]。本研究将两组肿瘤的CT平扫肿瘤密度均匀性、瘤内动脉征及动脉期肿瘤周围异常灌注作为影像特征纳入研究，结果显示两组肿瘤CT平扫肿瘤密度均匀性、瘤内动脉征有显著差异。

本研究将差异有统计学意义的临床影像指标用于Logistic模型的建立和验证，模型在训练集和验证集肿瘤总体分类准确率和普通型肝细胞癌肿瘤分类准确率尚可，对透明细胞型肝癌和普通型肝癌的术前精准诊断有一定的指导价值。但本研究透明细胞型肝癌纳入样本量较少，且为单中心研究，有待联合多中心进一步扩大样本量提高模型的诊断效能。