基于不同症状体验的消化道癌症病人化疗期间症状群的研究

冯芳茗，张伟英，王修玉，孙梦晨，孟 婧，宋 悦

Dodd等[1]于2001年首次提出肿瘤病人症状群的概念，经Kim等[2]的发展，定义为两种或以上同时发生且相互关联的症状，其结构稳定且独立于其他症状群。这些症状由于某种机制组成了一个群组，但其病因并不一定一致。自Dodd等[1]提出症状群的概念后，症状管理进入了新时期。目前预测，症状群内的症状可能相互协调、强化，不仅加重症状，且可诱发其他症状，产生倍数化的负性影响，加剧病人的困扰[3-4]。因此，相对单一症状管理，症状群管理更注重症状间相互协调或强化作用，强调对多个症状的联合管理。

消化道肿瘤是我国排名靠前的多发肿瘤之一，是居民发病和死亡的主要负担。国外已有学者对消化道肿瘤病人化疗期间症状群进行了相关研究，并取得了一些进展[5-6]，而国内该领域研究文献还较为有限。通过对症状群的研究，目前已经掌握了常见症状及症状群，包括发生率、严重度以及对日常生活的影响等；也有学者探索改善症状群，提升病人生活质量[7-8]。但由于症状群相关研究尚处于起步阶段，国内外研究者在方法、结果和临床应用方面均存在不一致性，也尚未形成统一的结果[5,8-9]。其中对于症状群中是否存在起主导作用或者警示作用的症状、如何将症状群的理念应用于临床，尚未形成结论。特别是对于采用哪些维度进行探索性因子分析，分析的方法及结果的解释等，均存在较大差异；这些问题将阻碍症状群的有效干预和管理。因此，本研究尝试通过对常见症状的深入分析，并采用不同维度对症状群进行提取、比较和探讨，希望为临床进一步开展症状群联合干预、提升症状管理效率奠定基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用便利抽样法，选取2018年1月—2018年12月在上海某医院肿瘤专科诊治的消化道癌症病人共207例为研究对象。纳入标准：①经病理组织学或细胞学检查后诊断明确；②年龄≥18岁；③化疗病人；④知晓病情且愿意参加本研究；⑤意识清楚，能够进行正常交流。排除标准：①因恶病质、极度虚弱致无法参与者；②肿瘤发生转移，治疗重点改变者；③合并其他严重器质性疾病者；④沟通障碍、精神异常或认知功能不全者。

1.2 研究工具

1.2.1 一般资料调查表 结合相关文献及临床经验，根据研究目的自行设计一般资料调查表，包括人口学资料与病历资料两部分。①人口学资料：年龄、性别、文化程度、职业状态、婚姻状况、家庭人均月收入、医保类型；②病历资料：癌症类别、临床分期、病程、化疗方案、化疗次数、是否手术或转移等。

1.2.2 安德森症状评估量表(The M.D. Anderson Symptom Inventory,MDASI) 该评估量表由安德森癌症研究中心于2000年研制[10]，共两个部分。第一部分：评估过去24 h常见的13种症状的发生及其严重度，即本研究重点。第二部分：评估以上症状对病人六大方面日常生活的困扰度。各条目用0～10分评分，0分表示无症状/无影响，≥1分为有症状，10分表示最严重的症状/影响。1～4分为轻度，5～6分为中度，≥7分为重度。Wang等[11]将原量表进行汉化，并证明具有良好的信效度，同时由于条目少、计分方式简单、对文化水平及理解力要求不高，适用性较好。本次预试验该量表第一部分Cronbach′s α系数为0.78，第二部分Cronbach′s α系数为0.83。

1.3 资料收集方法 本研究经医院伦理委员会审批后，在研究对象知情同意、自愿参与原则上进行。症状量表评估时间为开始化疗后第3天(根据临床经验，化疗第2天症状基本出现且较明显，本问卷需回顾过去24 h症状，因此第3天评估较合适)；为保证所收集一般资料的唯一性，重复入院病人仅提取第一次评估结果进行分析。问卷完成后及时查看完整性，当场收回，如出现规律答案，则予以剔除。本研究调查对象共207例，问卷回收率、有效率均为100%。

2 结果

2.1 一般人口学资料及疾病相关特征 本研究共调查病人207例，其中男性占47.3%(98例)，女性占52.7%(109例)，年龄(50.35±12.61)岁，其中67.6%(140例)有配偶支持，高中及以上文化程度者占47.8%(99例)，目前仍参与工作者占42%(87例)，家庭人均月收入5 000～8 000元者占62.8%(130例)，有医疗保险或商业保险者占60.4%(130例)，疾病诊断包括食管、胃、肝、胆、胰、结直肠等部位恶性肿瘤，其中直肠肿瘤较多，占31.4%(65例)，85.5%(177例)病人病程在2年以内，59.4%(123例)处于Ⅳ期，43.5%(90例)使用铂类化疗药，17.9%(37例)已接受10次以上化疗，47.3%(98例)为术后，56.5%(117例)存在不同程度转移。

2.2 消化道癌症病人化疗期间症状发生率、严重度及对各方面的影响 消化道癌症病人化疗期间存在多种症状，发生率最高的症状为疲乏，其次为食欲下降、口干；相对较严重的症状为食欲下降，其次为疲乏、恶心；症状造成的困扰依次为对一般活动、情绪、走路等的影响。详见表1、表2。

表1 消化道癌症病人化疗期间的症状发生率和严重度得分(n=207)

表2 消化道癌症病人化疗期间症状对各方面的影响情况(n=207)

2.3 症状发生率和严重度的四象限分析 采用发生率和严重度的平均数作为分割线，获取4个象限，将症状进行分类。分别对应下图第Ⅰ象限、第Ⅱ象限、第Ⅲ象限、第Ⅳ象限，如图1。4个象限分别代表：Ⅰ发生率和严重度都很高；Ⅱ发生率高但严重度低；Ⅲ发生率和严重度均低；Ⅳ发生率低但严重度高。经四象限分析，得出发生率高、严重度也高的症状包括疲乏、嗜睡/困倦、恶心、食欲下降、口干，建议作为干预方案需要考虑的关键性症状。

图1 消化道癌症病人化疗期间症状发生率和严重度的四象限分析

2.4 基于症状发生率的因子分析 经因子提取适用性检验后，显示取样适当性量数(Kaiser-Meyer-Olkin, KMO)=0.717，Bartlett球形度检验P=0.000，适合做因子分析。结果显示，存在特征值>1的4个因子(因子5因只有一个症状符合，因此被剔除)，可提取4个症状群。因子1：疼痛-心理症状群；因子2：胃肠道症状群；因子3：疲乏症状群；因子4：神经毒性症状群。累计方差贡献率为60.89%，具体见表3。

表3 根据症状发生率情况因子分析所得症状群

2.5 基于症状严重度的因子分析 经因子提取适用性检验后，显示KMO=0.831，Bartlett球形度检验P=0.000，适合做因子分析。结果显示，存在特征值>1的4个因子，可提取4个症状群。因子1：胃肠道症状群；因子2：疲乏-疼痛症状群；因子3：心理症状群；因子4：神经毒性症状群。累计方差贡献率为86.40%，具体见表4。

表4 根据症状严重度情况因子分析所得症状群

2.6 两种方法提取症状群的一致性计算 参考Han等[13]的分析方法，根据症状群的数量和具体症状是否相同，计算一致性：每个症状群中以症状总数为分母，一致的数量为分子，计算一致性；整体症状群一致性用症状总数做分母，相同的症状数量作为分子，计算总体一致性。①根据表3、表4所示，两种方法均获得4个症状群，其中，胃肠道症状群涉及症状4个，除了食欲下降外，其他3个恶心、呕吐、口干均相同，一致性为75%，其中食欲下降在发生率维度分析时，未纳入任何症状群。神经毒性症状群，涉及症状2个，一致性为100%。疲乏症状群和心理症状群的一致性都是75%，均与疼痛这一症状的变化有关。在发生率维度分析时，疼痛在心理症状群，而在严重度维度分析时，疼痛划入疲乏症状群，影响了一致性计算，也引起了名称的调整。②总体一致性计算发现，一共13个症状，仅食欲下降和疼痛2个症状有不同，因此一致性为84.6%(根据文献[13]，大于80%判定为一致性高)。

3 讨论

3.1 针对症状群的研究方法和统计分析方法尚未统一 文献显示[9-10,14]各研究者采用的研究方法和统计方法均不一致，这可能是症状群的提取结果存在差异的原因之一。首先，症状调查工具存在差异。目前文献能够查询到的症状调查工具有21种之多[13]；国外多项研究采用了与本研究一致的MDASI(占26.3%)或根据人群使用一部分MDASI中提到的症状，附加一些疾病特征相关症状；国内则是绝大部分采用这一工具。另外国外研究常用到的另一工具为记忆症状量表(Memorial Symptom Assessment Scale,MSAS)，也占到26.3%，可以评估38种症状并分别评估了症状的影响程度，但国内不常见。也有作者采用抑郁量表、疲乏量表、情绪、睡眠、副作用量表、Physical Symptom Experience Tool(PSE)等多种症状评估工具。同时，有研究提出质性研究的方法能更好地发现新的症状，对现有选项进行补充；但是在后续统计和分析，以及与他人研究成果相比较时，可能会遇到困难。从统计分析角度，聚类分析和探索性因子分析是最常用的两种方法[15]。但是，考虑到研究对象的复杂性，包括癌症种类、病程、化疗或手术治疗等的不同、化疗不同的疗程和药物选择、各种影响因素的作用等，获取的症状数量、特征以及数据的类型等，需要考虑是否需要分组，也需要考虑不同的数据处理方法，例如主因素分析法、主轴因子分析法、正交或者斜交以及平行分析等，这些都可能直接影响到结果，造成各项研究的差异，影响后续症状群的联合管理方案。

本研究认为，症状调查工具和统计工具均应该简洁、易用，特别对于临床工作者，需要转化和融入实践；因此迫切需要相对统一、规范的调查工具和统计方法，达成专家共识，有助于进一步发展和应用于症状群管理的实践。

3.2 针对不同维度的症状群提取结果，建议采用严重度可能更加贴近临床 对于采用哪个维度进行症状群的提取，文献中各个研究有不同的选择[13,16]。结合症状调查工具，如MSAS获取了每个症状的发生率、严重度和困扰程度，那么就可能有3种不同的方式提取症状群；而最常用的MDASI也有2个维度，即发生率和严重度。文献显示，在查询到的全部19项相关研究中，用严重度的占47.1%，17.6%用发生率，11.8%用困扰程度，5.9%用联合的方法[9]。只有一项研究同时采用了发生率和严重度2个维度并且进行了比较，分别获得了不同的数量(4个症状群和3个症状群)、不同的名称、包括不同的症状。在最新的研究中，研究者采用MSAS调查工具，获取了38个症状的特性，并进行了症状群的分别提取，结果显示一致性较好[13]。这与本研究在国内病人中进行的本次研究结果基本一致，本研究显示两种方法一致性84.6%，13个症状中，11个症状分组一致。

但是，究竟哪一种方法更加实用，便于临床选用，目前尚无定论[9]，需要更多的研究进行进一步的统一和规范。本研究结果显示，无论根据发生率还是严重度维度，消化道癌症病人化疗期间均存在4个症状群。分别命名为胃肠道症状群、疲乏-疼痛症状群/疲乏症状群、心理症状群/疼痛-心理症状群、神经毒性症状群。这一结果与国内外很多研究结果相似[9,17-18]。文献综述显示，使用MDASI作为调查工具，得出的症状群并不统一，相对比较一致的是胃肠道症状，另外就是病感症状群(包括疲乏)和心理情感症状群。使用MSAS作为症状调查工具造成的差异会更大，可能因更多的症状、更加细致的评估干扰程度等，造成统计分析的可变性。但是两种方法均比较统一的症状群是胃肠道和心理症状群。这与本研究比较相似，证明了本研究的科学性和可靠性。

进一步分析显示，根据严重度维度得出的症状群累积可解释86.40%的变异，4个症状群的内部一致性Cronbach′s α系数分别为0.959、0.898、0.947、0.849；而根据发生率维度得出的症状群累积可解释60.89%的变异，4个症状群内部一致性Cronbach′s α系数分别为0.780、0.774、0.922、0.670。

虽然症状群的定义是“两个或两个以上同时出现的症状”，但是如果有症状但是不严重，对病人的困扰程度不大，则可能不足以带来临床影响，而对于严重度较高的症状则可能在症状群的形成中起到关键作用。结合本研究及前期分析结果[19]，“食欲下降”这一症状机制复杂，而与胃肠道功能更为密切，因此根据严重度纳入胃肠道症状群更为合理，而根据发生率未纳入任何组，可能与样本量有关。另外，疼痛归入疲乏组还是心理组更为合适，成为本研究两个维度的重要差异。系统性综述(纳入19篇文章，4 667例病人)指出，疲乏症状群经常包含疼痛、睡眠障碍、嗜睡(困倦)以及食欲下降[20]。这一症状群相对稳定，并会随着病程而延续，直至生命末期。本研究也认为，将疼痛纳入疲乏-疼痛症状群更为合理。因此，本研究结果推荐采用严重度作为因子分析的维度。

3.3 探索症状群中的关键性症状，引导症状群的联合干预 由于症状群的不稳定，文献提出的主导症状或Sentinel症状[13]对临床有重要意义。这里的Sentinel症状或症状群是指共同的机制，可以有效地联合干预的一组症状；有文献使用的是Prominent症状或者最重要的症状，定义为因子分析中权重最大的症状；也有文献提出“前哨症状”的概念，是指与某症状群共同发生的，可作为该症状群发生征兆或标志的症状[21]。从临床角度来说，这些名词如何定义均可接受，但希望能够在众多症状或症状群中找到最主要的、最关键的部分来引导联合护理方案，从而提升症状群管理效率。本研究在此暂命名为主导症状或者主要症状，有待于进一步的深入研究。

这一概念一旦成立，或可通过这样的主导症状提醒临床医护人员重视和其相关的一组症状，本研究认为这是症状群管理的一个非常重要的基础。在病人自身或医护人员对病人进行评估的过程中，某主导症状的出现或加重，可能提示应对存在于该症状群内的其他症状进行同步的评估和干预，形成联合机制，采取综合措施，或可达到更好的效果。还可借鉴主导症状这一概念，以症状群的视角关注肿瘤病人症状特征，重视症状间的内部联系，在有效控制现有症状的前提下前瞻性地控制可能并发的潜在症状，以此预见性地实施药物或非药物干预，达到最佳效果。例如，文献指出疲乏是非常关键而重要的症状之一，因为它与生存时间密切相关[22]。在研究者针对白血病病人的调查中，疲乏症状严重的病人病死率是没有疲乏症状病人的2倍。而疲乏症状难以管理，原因就是它经常与其他症状一起存在。因此，我们定义其为主导症状，对疲乏进行重视，并对相关症状一起干预。再者，在本研究中通过四象限分析法获得的发生率高、严重度高的症状，与方差贡献较大的胃肠道症状群及疲乏相关症状群非常接近，或可作为主导症状，在临床工作中根据主导症状制定联合的评估和干预方案，以获得更好的效果。

4 小结

消化道癌症病人化疗期间的相关症状常多个同时出现，症状群的研究揭示了其内在的特征；如能通过症状的发生、严重度以及相互之间的关系研究发现普遍存在的、主要的症状群，并探讨症状群的协同作用及其对病人预后的重要影响，将促使干预模式研究成为提高病人生命质量和延长生存期的必然选择。而科学有效的干预模式研究，需在具体分析症状群发生机制的基础上，探寻各种症状干预措施合理的运用，以帮助病人积极应对治疗过程出现的不适症状，减少叠加反应，实现癌症病人生活质量最优化。