二甲双胍联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征排卵障碍伴胰岛素抵抗患者的临床疗效分析

吕柏兰

（兴化市妇幼保健院女性生殖科 江苏 兴化 225700）

多囊卵巢综合征是引起育龄期女性不孕的常见原因之一，与机体内分泌失调和代谢紊乱密切相关，可引起排卵障碍、月经周期不规律或闭经、不孕、多毛、痤疮、肥胖等，并能引起子宫内膜癌、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征、心血管疾病等远期并发症[1]。来曲唑是一种新型促排卵药物，可通过抑制芳香化酶作用而解除雌激素对促性腺激素的负反馈作用，阻止雌激素合成，具有良好的促排卵作用。但其对患者机体胰岛素抵抗状态并无改善作用[2]。二甲双胍属于胰岛素增敏剂，可通过抑制肠道葡萄糖吸收、改善糖代谢而降低血糖水平[3]。基于二甲双胍改善胰岛素抵抗的药理作用，本研究将二甲双胍与来曲唑联合应用于多囊卵巢综合征排卵障碍伴胰岛素抵抗的治疗，以期获得更好的治疗效果，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—2020 年6 月本院女性生殖科收治的64 例多囊卵巢综合征患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各32 例。对照组患者年龄22 ～38 岁，平均年龄（29.34±6.57）岁，体重指数21.4 ～26.5 kg/m2，平均（24.96±3.34）kg/m2，不孕病程1 ～8 年，平均（5.76±2.04）年；观察组患者年龄21 ～40 岁，平均年龄（28.95±6.81）岁，体重指数21.6 ～26.8 kg/m2，平均（25.05±3.27）kg/m2，不孕病程1 ～10 年，平均（5.83±2.25）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。诊断标准：参考中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组撰写的《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[4]的相关诊断标准。纳入标准：①符合上述诊断标准；②经超声检查明确盆腔结构正常，双侧输卵管至少有一侧通畅；③治疗前3 个月未使用过激素；④配偶精液常规检查结果正常；⑤自愿参与本研究，入组前签署对治疗方法知情同意书。排除标准：合并卵巢囊肿、子宫肌瘤、肝肾功能不全、神经系统疾病、精神疾病。

1.2 方法

对照组患者给予来曲唑片（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：2.5 mg，国药准字H19991001）治疗，于月经周期或撤药性出血后第3 ～5 d 口服来曲唑2.5 ～5 mg/次，1 次/d，连续服药5 d。观察组患者给予来曲唑+盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.85 g，国药准字H20023370）治疗，来曲唑用法用量同对照组，二甲双胍0.85 g/次，2 次/d，于餐后或餐中口服。两组均以1 个月经周期为1 个疗程，一般治疗3 个疗程，若治疗期间已怀孕则停药。

1.3 观察指标

对比治疗前后两组性激素水平及胰岛素水平、妊娠率、排卵率。检测方法：于治疗前及用药1 个月经周期后月经周期第2 ～3 d 抽血检测黄体生成素（LH）、睾酮（T）、卵泡刺激素（FSH）等性激素水平、人绒毛膜促性腺激素（HCG）及空腹胰岛素（INS）水平。于清晨空腹状态下抽取静脉血5 mL，以转速4 000 r/min 离心10 min，取血清采用电化学发光法检测上述性激素指标，检测仪器：贝克曼DX800 化学发光免疫分析仪，空腹胰岛素外送金域医学检验中心检测。若治疗期间已怀孕则停药后不再检测性激素水平。于每个治疗周期的月经周期第12 天起采用盆腔超声检查，观察排卵率，排卵标准：卵泡直径＞17 mm 后，成熟卵泡消失或明显缩小；卵泡内壁塌陷；盆腔见少量积液。妊娠判断标准：盆腔B 超检查可见孕囊，血清HCG 检测结果阳性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（± s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率[n（%）]表示，两组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组患者治疗前后性激素水平比较

治疗前，两组LH、T、FSH、INS 水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组LH、T、FSH、INS水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后性激素及胰岛素水平比较（± s）

表1 两组患者治疗前后性激素及胰岛素水平比较（± s）

组别 例数LH/（mIU·mL-1）T/（ng·mL-1）治疗前治疗后治疗前治疗后观察组 32 23.98±3.22 12.21±2.21 12.45±2.72 6.38±1.20对照组 32 24.15±3.14 15.63±2.75 12.65±2.61 8.33±1.51 χ2-5.4837-5.7192 P-0.0000-0.0000组别 例数FSH/（mIU·mL-1）INS/（mIU·mL-1）治疗前治疗后治疗前治疗后观察组 32 8.37±1.69 5.18±1.12 23.53±6.88 14.76±4.92对照组 32 8.24±1.77 6.76±1.61 23.78±6.70 20.24±5.45 χ2-4.5572-4.2221 P-0.0000-0.0001

2.2 两组排卵率、妊娠率比较

治疗后，观察组排卵率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组妊娠率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者排卵率、妊娠率比较[n（%）]

3.讨论

多囊卵巢综合征确切的病因及病理尚不完全清楚，目前已有的研究认为本病以高雄激素血症、胰岛素抵抗为主要病理特征，处于胰岛素抵抗状态下胰岛素的敏感性下降，机体代偿性分泌大量的胰岛素而引起高胰岛素血症。而高胰岛素水平可促进卵巢分泌雄激素，引起高雄激素血症。高胰岛素血症、高雄激素血症二者相互促进，形成恶性循环，使治疗变得更加棘手。越来越多的学者认识到在纠正高雄激素血症的同时应积极改善胰岛素抵抗。

来曲唑是一种高选择性的第三代芳香化酶抑制剂，可抑制雌激素对下丘脑-垂体的负反馈抑制，促进促性腺激素分泌，有利于优势卵泡形成和排卵。来曲唑不与雌激素受体相结合，且半衰期短，在卵泡发育后期对雌激素的抑制作用减弱，不影响卵泡发育后期及黄体期雌激素，从而起到良好的促排卵作用[5]。但在临床工作中发现，单用来曲唑的促排卵效果并不理想，究其原因可能与机体存在胰岛素抵抗有关。

二甲双胍是临床常用的降糖药物，可提高胰岛素敏感性而促进血糖平稳控制，在2 型糖尿病的治疗中应用较多。近年来有研究发现其可缓解多囊卵巢综合征患者机体的胰岛素抵抗状态[6]。孙林等[7]研究发现，来曲唑联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征可改善患者外周血T细胞亚结构失调，降低机体氧化应激损伤。

本研究通过检测两组患者治疗前后性激素及INS 水平发现，二甲双胍联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征排卵障碍伴胰岛素抵抗可调节机体性激素紊乱及胰岛素抵抗状态，并能提高排卵率。这是由于来曲唑作为一种苄三唑类衍生物，可抑制细胞色素P450 依赖性芳香化酶活性而阻断雌激素的生物合成，抑制雌激素对卵巢和脑垂体-性腺轴的刺激作用。二甲双胍可提高胰岛素敏感性，减轻因胰岛素抵抗导致的INS 过量分泌引起的高胰岛素血症，抑制高水平INS 对卵巢分泌雄激素的刺激，使T水平下降。

本研究还发现，采用来曲唑联合二甲双胍治疗者的妊娠率虽然在数值上高于单用来曲唑治疗者，但组间差异无统计学意义。这可能与本研究样本量偏少、观察时间偏短有关。今后应积累大样本研究进一步探讨二甲双胍联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征排卵障碍伴胰岛素抵抗是否能提高妊娠率。

综上所述，二甲双胍联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征排卵障碍伴胰岛素抵抗可调节机体性激素紊乱及胰岛素抵抗状态，促进排卵。