稳定性冠心病并发射血分数保留心力衰竭的危险因素分析

董翠皎 ，张大庆

1 中国医科大学附属盛京医院心内一科，沈阳110000；2 辽宁电力中心医院心内二科

心力衰竭（简称心衰）是由心脏结构或功能异常改变引起，可导致心室收缩或舒张功能障碍，主要表现为呼吸困难、乏力和包括肺充血、循环充血和周围水肿在内的液体潴留症状［1-2］。欧洲心脏病学会（ESC）于2016 年发布了最新的急慢性心衰指南，该指南首次依据左心室射血分数（LVEF）将心衰分为LVEF 降低（＜40%）心衰（HF-REF）和LVEF 保留（≥50%）心衰（HFpEF）以及 LVEF 为中间值（40%～49%）的心衰（HFmrEF）［3］。国外的一项流行病学研究显示，HFpEF 发病率占心衰患者总人数的40%～70%［4］。HFpEF 患者中有25%～68%并发冠心病，其心功能恶化和病死率（包括心血管事件病死率）升高均与冠心病的发生有关［5］。一项研究以124 例HFpEF 死亡患者和年龄适当的104例非心源性死亡患者为研究对象，尸检报告结果显示HFpEF 患者中65%存在冠脉＞50%的狭窄，非心源性死亡患者只有3%存在冠脉病变，说明冠心病可能是HFpEF 患者的常见基础疾病［6］。目前HFpEF 诊断相对困难、常被临床医生所忽视，可能是由于HFpEF 患者心衰症状和体征无特异性，且临床医生可能过度关注LVEF 是否正常，而忽视了心脏自身结构改变，尤其是临床上尚缺乏预测HFpEF 的可靠指标。本研究分析了稳定性冠心病（SCAD）并发HFpEF 患者的危险因素，为HFpEF 的诊断及防治开辟新的思路。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 HFpEF 诊断标准参照2016 年ESC和2018 年中国心衰指南［1］：①有典型的心衰症状或体征；②LVEF≥50%；③利钠肽水平升高［N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）≥125 pg/mL、B 型利钠肽（BNP）≥35 pg/mL］；④存在相关结构性心脏病或舒张功能不全，相关结构性心脏病包括左心室肥厚、左心房扩大。SCAD 诊断标准参照2013 年ESC 公布的SCAD 诊治指南［7］和我国慢性 SCAD 诊断与治疗指南［8］。纳入标准：①无心绞痛症状的冠心病患者：既往有心肌梗死病史，冠状动脉造影提示冠脉狭窄50%及以上，无创检查提示有冠状动脉狭窄或心肌缺血证据。②SCAD 患者：60 d 内心绞痛发作次数、持续时间、诱因或减轻方式无变化，无近期心肌损伤证据（心肌标志物升高），痉挛导致静息心绞痛。③新近发生的休息时心绞痛，经治疗后症状消失但需定期检查的患者，包括低危不稳定性心绞痛、变异型心绞痛、微血管性心绞痛。排除标准：①合并瓣膜性心脏病、心包疾病、先天性心脏病；②年龄＜18 岁；③合并严重肺部疾病；④合并严重肾功能损害［肾小球滤过率（eGFR）＜20 mL/（min·1.73 m2）］、肝功能损害［谷丙转氨酶（ALT）＞40 U/L］或血液透析；⑤合并急性冠脉综合征，包括ST 段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛；⑥合并恶性贫血或肿瘤。选择2016年1月—2019年12月中国医科大学附属盛京医院住院并符合上述标准的SCAD合并HFpEF患者55例为观察组，筛选同期入院的单纯SCAD患者59例作为对照组。

1.2 资料采集方法

1.2.1 基本资料 记录两组年龄、性别、BMI，吸烟史、饮酒史，合并糖尿病、高血压等情况。

1.2.2 生化指标 两组入院24 h 采集晨尿或清晨空腹静脉血，进行生化检查。采用循环酶法检测血浆同型半胱氨酸（Hcy），免疫比浊法检测甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、血清胱抑素C（CysC），化学修饰酶法检测高密度脂蛋白（HDL-C），选择性可溶化法检测低密度脂蛋白（LDL-C），液相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c），氧化酶法不加抗坏血酸法检测尿酸（UA），酶法检测尿素（BUN），RANDOX 酶法检测肌酐（Cr），化学发光免疫分析法检测NT-proBNP，化学发光法检测心脏肌钙蛋白I（cTnI），速率散射比浊法检测尿微量白蛋白/尿肌酐、全自动血细胞分析法检测血红蛋白（Hb），并根据CKD-EPI 公式估算肾小球滤过率（eGFR）。

1.2.3 超声心动图相关指标 两组入院24 h 进行超声心动图检查，由专业医师应用飞利浦心悦iE33型彩色多普勒超声诊断仪测量左心房内径（LAD）、右心室内径（RVD）、室间隔厚度（IVS）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室舒张末内径（LVEVD）、二尖瓣口舒张早期最大血流速度E峰与舒张晚期最大血流速度 A 峰的比值（E/A），应用 Simpson 法测定LVEF。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以四分位数法［M（P25，P75）］表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。计数资料以例或率比较，组间比较采用χ2检验。对两组比较有意义的指标进行多因素Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 观察组男30例、女25例，年龄64（56，70）岁，BMI（25.76 ± 3.49）kg/m2，吸烟史25 例、饮酒史13 例，合并高血压38 例、糖尿病20例；对照组男 39 例、女 20 例，年龄 59（51，64）岁，BMI（25.29 ± 3.25）kg/m2，吸烟史 23 例、饮酒史 20例，合并高血压39 例、糖尿病10 例；观察组年龄、合并糖尿病比例均高于对照组（P均＜0.05），两组其他指标比较均无统计学差异（P均＞0.05）。观察组Hcy、cTnI、CysC、NT-proBNP、HbA1c、尿微量白蛋白/尿肌酐、IVS 均高于对照组，Hb、eGFR、E/A 均低于对照组（P均＜0.05），两组其他生化指标及超声心动图相关指标比较均无统计学差异（P均＞0.05）。见表1。

表1 两组临床相关指标比较［/M（P25，P75）］

表1 两组临床相关指标比较［/M（P25，P75）］

P 0.113 0.710 0.300 0.832＜0.01 0.002＜0.01 0.038＜0.01 0.086 0.231 0.301 0.003 0.002 0.002 0.148 0.876 0.868 0.047 0.173 0.378＜0.01临床相关指标TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）Hcy（μmol/L）cTnI（μg/L）CysC（mg/L）Hb（g/L）NT-proBNP（pg/mL）BUN（mmol/L）UA（μmol/L）Cr（μmol/L）eGFR mL/（min·1.73 m2）HbA1c（%）尿微量白蛋白/尿肌酐LVEF（%）LAD（mm）RVD（mm）IVS（mm）LVPWT（mm）LVEVD（mm）E/A观察组（n=55）1.54（1.14，2.17）4.45±1.01 2.74±0.90 0.96（0.83，1.23）15.76（13.45，21.06）0.01（0.01，0.07）1.28（1.04，1.46）135.65±16.80 516.70（132.20，516.70）5.31（4.37，6.40）350.50（290.75，398.00）69.90（60.70，87.35）89.61（75.11，97.43）6.00（5.65，7.10）12.50（6.20，30.90）62.91±4.79 34（31，39）19（18，21）13.8（12.4，14.4）10.0（10.0，11.3）46（44，50）0.78（0.67，0.93）对照组（n=59）1.23（1.00，1.90）4.35±1.63 2.58±0.68 0.98（0.86，1.13）13.41（11.28，15.89）0.01（0.01，0.01）0.98（0.88，1.12）141.51±12.34 46.34（24.55，78.60）4.69（3.96，6.11）315.00（263.00，397.00）71.60（59.85，79.00）97.34（87.58，104.36）5.65（5.40，6.00）7.20（4.03，10.88）64.19±4.57 34（31，39）19（18，20）10.5（10.3，10.8）9.2（9.1，9.3）47（46，49）1.00（0.86，1.25）

2.2 SCAD 患者并发HFpEF 的多因素分析结果见表2。

表2 SCAD患者并发HFpEF的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

国外流行病学研究显示，HFpEF 发病率以每年1%的速度上升，在过去的二十年中，HFpEF 发病率从38%上升到54%［9］。在亚洲人群中，HFpEF 患者的两年病死率为26.6%［10］。而流行病调查显示，SCAD 及其并发症已经成为心衰的主要危险因素［11］。目前，我国关于 SCAD 并发 HFpEF 的研究较少，对其发病机制、预防及治疗方法的认识仍相对不足。

本研究结果显示，观察组较对照组CysC、尿微量白蛋白/尿肌酐水平升高，eGFR 降低。CysC 是评价肾功能损害的灵敏度、特异度较高的内源性指标，与肾损害程度密切相关，可独立预测慢性心衰患者的不良事件，也是心衰患者预后的独立危险因素［12］。本研究观察组CysC 水平高于对照组，提示随着心功能恶化，患者的肾脏功能可能受到影响，这一点在eGFR、尿微量白蛋白/尿肌酐改变上也有所表现。研究显示，冠状动脉疾病并发心衰患者的CysC水平较无心衰患者显著升高，矫正后的主动脉压力波形增强指数与CysC 水平呈正相关关系，可能与CysC 参与了心衰患者的动脉硬化有关。以上提示，心衰患者血管、心脏、肾功能障碍可能存在共同的发病机制。

本研究心脏超声结果提示，观察组较对照组IVS 升高、E/A 下降。IVS 升高提示心肌肥厚，心肌肥厚可导致心室舒张功能受损；E/A 对左心室充盈压力的升高具有高度特异性，而左心室舒张功能受损往往伴随着左心室充盈能力异常，E/A 对HFpEF的诊断具有比较高的参考价值。NT-proBNP 的分泌主要受心室壁张力的影响，当心室壁张力增加时，在活化酶作用下BNP 的前体可分解成NT-proBNP 和BNP，释放到血液循环中。因此，BNP 和NT-proBNP可间接反映心室壁张力的升高和心力衰竭的严重程度。BROUWERS 等［13］在同一社区人群检测，肌钙蛋白及NT-proBNP 均随舒张功能障碍（E/E′升高）和收缩功能障碍（LVEF 降低）的加重而增加。SCAD并发HFpEF 患者心肌受损和心室壁压力增大，与本研究中观察组NT-proBNP 水平显著升高相符，同时本研究显示NT-proBNP 是SCAD 并发HFpEF 的独立危险因素。

荷兰一项研究发现，HFpEF 多发于老年群体，发病年龄多在60 岁以上，与HFmrEF 有明显差别［14］。本研究 HFpEF 患者平均年龄 61.80 岁，与其相符。糖尿病的慢性高血糖状态可引起内皮依赖性和非内皮依赖性冠状动脉舒张功能减低，最终导致冠状动脉微血管功能障碍。本研究观察组合并糖尿病的比例更高，且HbA1c明显升高，提示高血糖与冠状动脉微血管功能障碍密切相关。本研究发现，观察组Hb 较对照组下降。目前，临床上对HFpEF 患者发生贫血的发病机制尚未十分明确。有研究认为，HFpEF 患者体循环淤血导致容量负荷增加，导致稀释性Hb 减少；且HFpEF 患者肾功能较差，这也影响了促红细胞生成素（EPO）的合成和分泌，导致红细胞和Hb下降［15］；肾功能不全也可影响铁转运蛋白的转运功能，阻止铁吸收，使血红蛋白合成的原料减少。本研究也表明，SCAD 并发HFpEF 患者肾脏功能降低。Hb降低可影响血液黏度，进一步影响一氧化氮依赖性血管舒张功能，导致交感神经和肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性增加，肾血流量和eGFR降低，导致水钠潴留，心衰进一步发展。

cTnI 仅存在于心肌内，属于心肌细胞内的结构蛋白，对心肌损伤具有较高的灵敏度与特异度。HFpEF 患者cTnI 升高可能与以下原因有关：①心衰患者存在心肌线粒体DNA 损伤和脂质过氧化损伤，可出现心肌损伤，而心肌损伤可导致血清肌钙蛋白缓慢从心肌细胞中释放；②心室长期扩大导致心肌细胞机械性牵张，从而导致细胞质中血清肌钙蛋白溢出；③心衰患者可存在心内膜缺血、心肌劳累等可复性损伤，均可导致细胞质中血清肌钙蛋白漏出，促使细胞膜通透性改变。因此，cTnI 可能参与了心力衰竭的多种机制。

Hcy 是体内三种含硫氨基酸之一，具有广泛的生物学效应，包括加速动脉粥样硬化、内皮修复能力受损、内皮功能障碍、脂质代谢失调和诱导血栓形成。Hcy 可导致内皮功能紊乱，刺激单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等分泌多种促炎因子，引发血管壁免疫炎症反应；也可抑制细胞内抗氧化酶活性，导致氧化应激损伤加重，并诱导血管平滑肌增殖等，是心血管疾病的独立危险因素。研究显示，Hcy 是慢性心衰的危险因素，且明显影响患者预后［16］。但目前Hcy与HFpEF的关系尚不完全清楚。本研究结果显示，观察组Hcy 显著升高，且血浆Hcy 每升高1 μmol/L，SCAD 患 者 并 发 HFpEF 的 风 险 增 加42.7%，是SCAD患者并发HFpEF的独立危险因素。

综上所述，SCAD 并发HFpEF 常见于老年人、糖尿病人群，常并发肾功能减退、cTnI 升高及贫血，高Hcy 及 NT-proBNP 是 SCAD 患者并发 HFpEF 的独立危险因素。临床工作中应注意相关危险因素的控制，降低SCAD患者并发HFpEF的发生率。